Testando a adição de KRT-232 (AMG 232) à quimioterapia usual para mieloma múltiplo recidivante

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de mieloma múltiplo

• Os indivíduos devem ter doença mensurável, conforme definido por pelo menos um dos seguintes:

  • Nível de proteína M de proteína monoclonal sérica >= 0,5 g/dL
  • Excreção urinária de proteína M >= 200 mg durante um período de 24 horas
  • Nível de cadeia leve livre envolvido >= 10 mg/dL, juntamente com uma proporção anormal de cadeia leve livre

• Os indivíduos devem ter doença que recidivou e/ou refratária após a terapia mais recente, com doença progressiva (DP) sendo definida como um aumento de 25% do valor de resposta mais baixo em qualquer um ou mais dos seguintes:

  • Proteína do componente M sérico (o aumento absoluto deve ser >= 0,5 g/dL) e/ou
  • Proteína do componente M na urina (o aumento absoluto deve ser >= 200 mg/24 horas) e/ou
  • Apenas em indivíduos sem um nível mensurável de proteína M no soro e na urina: a diferença entre os níveis de cadeia leve livre (FLC) envolvida e não envolvida (aumento absoluto) deve ser > 10 mg/dL
  • Desenvolvimento definitivo de novas lesões ósseas ou plasmocitomas de tecidos moles ou aumento definitivo do tamanho de lesões ósseas existentes ou plasmocitomas de tecidos moles
  • Desenvolvimento de hipercalcemia (cálcio sérico corrigido > 11,5 mg/dL) que pode ser atribuído exclusivamente ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas
• Indivíduos com uma a três linhas de terapia para sua doença com uma linha de terapia definida como um ou mais ciclos de um programa de tratamento planejado; usando essa definição, o tratamento com terapia de indução, seguido de quimioterapia de alta dose e transplante autólogo de células-tronco e, finalmente, terapia de manutenção, constituiria uma linha, desde que o mieloma múltiplo não preenchesse os critérios de progressão em nenhum momento durante esse período

• Os indivíduos devem ter concluído sua terapia medicamentosa mais recente direcionada ao mieloma múltiplo nos seguintes prazos:

  • Terapia antitumoral (quimioterapia, terapia com anticorpos, terapia alvo molecular, terapia retinóide, terapia hormonal ou agente experimental) pelo menos 21 dias antes do ciclo 1 dia 1 (C1D1) KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Corticosteróides pelo menos 3 semanas antes de iniciar KRT-232 (AMG 232) + KRd, exceto para uma dose equivalente a dexametasona de =< 4 mg/dia
  • Transplante autólogo de células-tronco pelo menos 12 semanas antes de iniciar KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Transplante de células-tronco alogênicas pelo menos 24 semanas antes de iniciar KRT-232 (AMG 232) + KRd, e esses indivíduos também NÃO devem ter doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica ativa moderada a grave
• Os indivíduos devem ter >= 18 anos de idade. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de KRT-232 (AMG 232) em combinação com KRd, indivíduos < 18 anos de idade são excluídos deste estudo
• Os indivíduos devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mcL sem fatores de crescimento dentro de 2 semanas após o início do tratamento
• Plaquetas >= 50.000 células/mm^3 se plasmacitose medular < 50% OU contagem de plaquetas >= 30.000 células/mm^3 se plasmacitose medular >= 50%
• Hemoglobina >= 8 g/dL dentro de 2 semanas após o início do tratamento
• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (< 2,0 x LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert documentada ou < 3,0 x LSN para indivíduos para os quais o nível de bilirrubina indireta sugere uma fonte extra-hepática de elevação)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN
• Fosfatase alcalina < 2,0 x LSN (se houver doença hepática ou óssea, < 3,0 x LSN)
• Depuração de creatinina (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR]) >= 50 mL/min/1,73 m^2
• Tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x limite superior do normal (LSN), OU razão normalizada internacional (INR) < 1,5
• Indivíduos que receberam terapia de radiação visando > 10% do espaço da medula óssea devem ter concluído isso pelo menos 2 semanas antes de iniciar a terapia com KRT-232 (AMG 232) + KRd
• Os indivíduos devem ser capazes e dispostos a fornecer biópsias/aspirados de medula óssea e esfregaço bucal conforme solicitado pelo protocolo
• Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter à genotipagem de mieloma para mutação, inserção ou deleção de TP53 na triagem
• Os indivíduos devem ter uma expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses
• Os efeitos do KRT-232 (AMG 232) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por este motivo e porque a lenalidomida é conhecida por ser teratogênica, as mulheres com potencial para engravidar devem se comprometer a abster-se continuamente de relações sexuais heterossexuais ou concordar em usar 2 formas de contracepção adequadas ou abster-se continuamente do momento do consentimento informado durante o período de participação no estudo até 5 semanas (mulheres) após receber a última dose de KRT-232 (AMG 232), lenalidomida ou carfilzomibe; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração do KRT-232 (AMG 232); isso inclui uma forma altamente eficaz de contracepção (p. dispositivo intra-uterino [DIU], hormonal [pílulas anticoncepcionais, injeções, adesivos hormonais, anéis vaginais ou implantes] ou vasectomia do parceiro) e um método contraceptivo eficaz adicional (p. preservativo masculino de látex ou sintético, diafragma ou capuz cervical)
• Os indivíduos devem ser capazes de engolir medicamentos
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Indivíduos com mieloma recidivante e/ou refratário a KRd quando usado em combinação definida como progressão da doença durante a terapia ou dentro de 60 dias após a conclusão da terapia
• Os indivíduos devem mostrar evidência de estado de p53 de tipo selvagem (WT) em amostras de tecido somático conforme avaliado por sequenciamento de ácido desoxirribonucleico (DNA); observe que, uma vez que os pacientes com mieloma recidivado têm uma doença de rápida proliferação, o paciente pode ser inscrito e iniciar o tratamento antes de obter os resultados deste teste; os pacientes que tiverem uma mutação TP53 descoberta serão removidos do estudo após o primeiro ciclo e poderão continuar com carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona (KRd); todos os pacientes inscritos serão acompanhados quanto à toxicidade
• Indivíduos que não se recuperaram de toxicidades de terapia antitumoral anterior, definidos como não resolvidos para os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 grau 0 ou 1, ou para os níveis ditados nos critérios de elegibilidade, com exceção da alopecia ( toxicidades de grau 2 ou 3 de terapia antitumoral anterior que são consideradas irreversíveis [definidas como presentes e estáveis ​​por > 6 meses], como neuropatia periférica induzida por quimioterapia de grau 2, podem ser permitidas se não forem descritas de outra forma nos critérios de exclusão E há acordo para permitir tanto pelo investigador quanto pelo patrocinador)
• Indivíduos que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação
• Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 28 dias do dia 1 do estudo; vertebroplastia e/ou cifoplastia, que deve ter sido realizada pelo menos 1 semana antes do início do KRT-232 (AMG 232) + KRd
• Indivíduos com envolvimento conhecido do mieloma no sistema nervoso central devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Indivíduos com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a KRT-232 (AMG 232) ou carfilzomibe, lenalidomida ou dexametasona
• A lista de medicamentos dos indivíduos, como fitoterápicos (por exemplo, erva de São João), vitaminas e suplementos, será revisada antes de iniciar a primeira dose de KRT-232 (AMG 232) e em cada visita clínica; quaisquer potenciais interações medicamentosas serão trazidas e discutidas com o investigador principal; o uso de qualquer substrato CYP3A4 conhecido com janela terapêutica estreita (como alfentanil, astemizol, cisaprida, diidroergotamina, pimozida, quinidina, sirolimus ou terfanida) nos 14 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de KRT-232 (AMG 232) não é permitido; outros medicamentos (como fentanil e oxicodona) podem ser permitidos por avaliação/avaliação do investigador
• O tratamento com medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QTc dentro de 7 dias do dia 1 do estudo não é permitido, a menos que aprovado pelo patrocinador; o uso de ondansetron é permitido para o tratamento de náuseas e vômitos
• Uso atual de varfarina, inibidores do fator Xa e inibidores diretos da trombina; Observação: heparina de baixo peso molecular e varfarina profilática em baixa dose são permitidas; PT/PTT deve atender aos critérios de inclusão; os indivíduos que tomam varfarina devem ter seu INR acompanhado de perto
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Indivíduos com infarto do miocárdio dentro de 6 meses do dia 1 do estudo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe III e superior), angina instável ou arritmia cardíaca que requer medicação são excluídos
• Indivíduos com doença do trato gastrointestinal (GI) causando incapacidade de tomar medicação oral, síndrome de má absorção, necessidade de alimentação intravenosa, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, doença inflamatória GI descontrolada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
• Indivíduos com histórico de diátese hemorrágica
• Indivíduos com infecção ativa que requerem antibióticos IV dentro de 2 semanas após a inscrição no estudo (dia 1) são excluídos
• Antígeno de superfície de hepatite B positivo (HepBsAg) (indicativo de hepatite B crônica), anticorpo nuclear total de hepatite positivo com HBsAG negativo (sugestivo de hepatite B oculta) ou RNA do vírus da hepatite C detectável por ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) (indicativo de hepatite C ativa - a triagem geralmente é feita por anticorpo de hepatite C [HepCAb], seguido de RNA do vírus da hepatite C por PCR se HepCAb for positivo); indivíduos com vírus da hepatite B suprimidos na terapia e vírus da hepatite C previamente tratados/erradicados são elegíveis para o estudo

• Indivíduos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) NÃO são excluídos deste estudo, mas os indivíduos HIV positivos devem ter:

  • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável no teste padrão baseado em PCR
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o KRT-232 (AMG 232) é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com KRT-232 (AMG 232), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com KRT-232 (AMG 232); esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Mulheres que estão amamentando/amamentando ou que planejam amamentar durante o estudo até 1 semana após receber a última dose do medicamento do estudo
• Indivíduos com tratamento anterior com um inibidor de MDM2