Prueba de la adición de KRT-232 (AMG 232) a la quimioterapia habitual para el mieloma múltiple recidivante

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de mieloma múltiple.

• Los sujetos deben tener una enfermedad medible, definida por al menos uno de los siguientes:

  • Nivel de proteína M de proteína monoclonal sérica >= 0,5 g/dL
  • Excreción urinaria de proteína M >= 200 mg durante un período de 24 horas
  • Nivel de cadenas ligeras libres implicado >= 10 mg/dl, junto con una relación anormal de cadenas ligeras libres

• Los sujetos deben tener una enfermedad que haya recaído o sea refractaria después de su terapia más reciente, y la enfermedad progresiva (EP) se define como un aumento del 25 % desde el valor de respuesta más bajo en uno o más de los siguientes:

  • Proteína sérica del componente M (el aumento absoluto debe ser >= 0,5 g/dL) y/o
  • Proteína del componente M en orina (el aumento absoluto debe ser >= 200 mg/24 horas) y/o
  • Solo en sujetos sin un nivel medible de proteína M en suero y orina: la diferencia entre los niveles de cadenas ligeras libres (CLL) involucradas y no involucradas (aumento absoluto) debe ser > 10 mg/dL
  • Desarrollo definitivo de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de tejidos blandos o aumento definitivo del tamaño de las lesiones óseas existentes o plasmocitomas de tejidos blandos
  • Desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido > 11,5 mg/dL) que puede atribuirse únicamente al trastorno proliferativo de células plasmáticas
• Sujetos con una a tres líneas de terapia para su enfermedad con una línea de terapia definida como uno o más ciclos de un programa de tratamiento planificado; utilizando esta definición, el tratamiento con terapia de inducción, seguida de altas dosis de quimioterapia y trasplante autólogo de células madre, y finalmente por terapia de mantenimiento, constituiría una línea, siempre que el mieloma múltiple no cumpliera los criterios de progresión en ningún momento durante este período

• Los sujetos deben haber completado su terapia farmacológica más reciente dirigida al mieloma múltiple en los siguientes plazos:

  • Terapia antitumoral (quimioterapia, terapia con anticuerpos, terapia molecular dirigida, terapia con retinoides, terapia hormonal o agente en investigación) al menos 21 días antes del ciclo 1 día 1 (C1D1) KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Corticoides al menos 3 semanas antes de iniciar KRT-232 (AMG 232) + KRd, excepto dosis equivalente a dexametasona =< 4 mg/día
  • Trasplante autólogo de células madre al menos 12 semanas antes de comenzar KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Trasplante alogénico de células madre al menos 24 semanas antes de comenzar KRT-232 (AMG 232) + KRd, y ​​estos sujetos NO deben tener enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica activa de moderada a grave
• Los sujetos deben tener >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de KRT-232 (AMG 232) en combinación con KRd, los sujetos < 18 años de edad están excluidos de este estudio.
• Los sujetos deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mcL sin factores de crecimiento dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento
• Plaquetas >= 50 000 células/mm^3 si plasmocitosis de médula ósea < 50 % O recuento de plaquetas >= 30 000 células/mm^3 si plasmocitosis de médula ósea >= 50 %
• Hemoglobina >= 8 g/dL dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento
• Bilirrubina total < 1,5 x límite superior normal institucional (ULN) (< 2,0 x ULN para sujetos con síndrome de Gilbert documentado o < 3,0 x ULN para sujetos para quienes el nivel de bilirrubina indirecta sugiere una fuente extrahepática de elevación)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN
• Fosfatasa alcalina < 2,0 x ULN (si hay enfermedad hepática u ósea, < 3,0 x ULN)
• Depuración de creatinina (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR]) >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2
• Tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x límite superior normal (ULN), O índice internacional normalizado (INR) < 1,5
• Los sujetos que hayan recibido radioterapia dirigida a > 10 % del espacio de la médula ósea deben haberla completado al menos 2 semanas antes de comenzar la terapia con KRT-232 (AMG 232) + KRd
• Los sujetos deben poder y estar dispuestos a proporcionar biopsias/aspirados de médula ósea e hisopado bucal según lo requiera el protocolo.
• Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a un genotipado de mieloma para la mutación, inserción o eliminación de TP53 en la selección.
• Los sujetos deben tener una esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.
• Se desconocen los efectos de KRT-232 (AMG 232) en el feto humano en desarrollo; por esta razón y debido a que se sabe que la lenalidomida es teratogénica, las mujeres en edad fértil deben comprometerse a abstenerse continuamente de tener relaciones sexuales heterosexuales o aceptar usar 2 formas de anticoncepción adecuadas o abstenerse continuamente desde el momento del consentimiento informado durante la duración de participación en el estudio hasta 5 semanas (mujeres) después de recibir la última dosis de KRT-232 (AMG 232), lenalidomida o carfilzomib; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración de KRT-232 (AMG 232); esto incluye una forma altamente eficaz de anticoncepción (p. dispositivo intrauterino [DIU], hormonal [píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos o implantes vaginales] o vasectomía de la pareja) y un método anticonceptivo eficaz adicional (p. condón masculino de látex o sintético, diafragma o capuchón cervical)
• Los sujetos deben poder tragar la medicación.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Sujetos con mieloma en recaída y/o refractario a KRd cuando se usa en combinación definida como progresión de la enfermedad durante la terapia o dentro de los 60 días posteriores a la finalización de la terapia
• Los sujetos deben mostrar evidencia del estado de p53 de tipo salvaje (WT) en muestras de tejido somático según lo evaluado por secuenciación de ácido desoxirribonucleico (ADN); tenga en cuenta que dado que los pacientes con mieloma recidivante tienen una enfermedad de proliferación rápida, el paciente puede inscribirse y comenzar el tratamiento antes de obtener los resultados de esta prueba; los pacientes en los que se descubra que tienen una mutación TP53 serán retirados del estudio después del primer ciclo y podrán continuar con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd); todos los pacientes inscritos serán seguidos por toxicidad
• Sujetos que no se han recuperado de las toxicidades de una terapia antitumoral previa, definidos como que no se han resuelto según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0 grado 0 o 1, o a los niveles dictados en los criterios de elegibilidad con la excepción de la alopecia ( Las toxicidades de grado 2 o 3 de la terapia antitumoral previa que se consideran irreversibles [definidas como que han estado presentes y estables durante > 6 meses], como la neuropatía periférica inducida por quimioterapia de grado 2, pueden permitirse si no se describen de otra manera en los criterios de exclusión. Y hay acuerdo para permitir tanto por parte del investigador como del patrocinador)
• Sujetos que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al día 1 del estudio; vertebroplastia y/o cifoplastia, que debe haberse realizado al menos 1 semana antes de iniciar KRT-232 (AMG 232) + KRd
• Los sujetos con afectación conocida del mieloma en el sistema nervioso central deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de los eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Sujetos con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a KRT-232 (AMG 232) o carfilzomib, lenalidomida o dexametasona
• La lista de medicamentos de los sujetos, como hierbas medicinales (p. ej., hierba de San Juan), vitaminas y suplementos, se revisará antes de comenzar la primera dosis de KRT-232 (AMG 232) y en cada visita a la clínica; cualquier posible interacción farmacológica se presentará y analizará con el investigador principal; No se recomienda el uso de sustratos conocidos de CYP3A4 con margen terapéutico estrecho (como alfentanilo, astemizol, cisaprida, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, sirolimus o terfanida) dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis de KRT-232 (AMG 232). permitido; se pueden permitir otros medicamentos (como fentanilo y oxicodona) según la valoración/evaluación del investigador
• No se permite el tratamiento con medicamentos que se sabe que causan la prolongación del intervalo QTc dentro de los 7 días del día 1 del estudio, a menos que lo apruebe el patrocinador; se permite el uso de ondansetrón para el tratamiento de las náuseas y los vómitos
• Uso actual de warfarina, inhibidores del factor Xa e inhibidores directos de la trombina; Nota: se permiten la heparina de bajo peso molecular y la warfarina profiláctica en dosis bajas; PT/PTT debe cumplir con los criterios de inclusión; los sujetos que toman warfarina deben hacer un seguimiento estrecho de su INR
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Se excluyen los sujetos con infarto de miocardio dentro de los 6 meses del día 1 del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III y superior de la New York Heart Association [NYHA]), angina inestable o arritmia cardíaca que requiera medicación.
• Sujetos con enfermedad del tracto gastrointestinal (GI) que provoque incapacidad para tomar medicación oral, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, enfermedad GI inflamatoria no controlada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Sujetos con antecedentes de diátesis hemorrágica
• Se excluyen los sujetos con infección activa que requieren antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción en el estudio (día 1).
• Antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HepBsAg) (indicativo de hepatitis B crónica), anticuerpo central total de hepatitis positivo con HBsAG negativo (sugestivo de hepatitis B oculta) o ARN del virus de la hepatitis C detectable mediante un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (indicativo de hepatitis C activa - la detección generalmente se realiza mediante el anticuerpo contra la hepatitis C [HepCAb], seguido del ARN del virus de la hepatitis C por PCR si HepCAb es positivo); los sujetos con el virus de la hepatitis B suprimido durante la terapia y el virus de la hepatitis C previamente tratado/erradicado son elegibles para el estudio

• Los sujetos con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) NO están excluidos de este estudio, pero los sujetos con VIH deben tener:

  • Un régimen estable de terapia antirretroviral de gran actividad (HAART)
  • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  • Recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en la prueba estándar basada en PCR
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque KRT-232 (AMG 232) es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con KRT-232 (AMG 232), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con KRT-232 (AMG 232); estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Mujeres que están lactando/amamantando o que planean amamantar durante el estudio hasta 1 semana después de recibir la última dosis del fármaco del estudio
• Sujetos con tratamiento previo con un inhibidor de MDM2