Testowanie dodatku KRT-232 (AMG 232) do zwykłej chemioterapii w przypadku nawrotu szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie szpiczaka mnogiego

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z definicją co najmniej jednego z poniższych:

  • Białko monoklonalne w surowicy Poziom białka M >= 0,5 g/dl
  • Wydalanie białka M z moczem >= 200 mg w ciągu 24 godzin
  • Zaangażowany poziom wolnych łańcuchów lekkich >= 10 mg/dl wraz z nieprawidłowym stosunkiem wolnych łańcuchów lekkich

• Pacjenci muszą mieć nawrót choroby i/lub oporność na leczenie po ostatniej terapii, przy czym choroba postępująca (PD) jest zdefiniowana jako wzrost o 25% od najniższej wartości odpowiedzi w co najmniej jednym z następujących kryteriów:

  • Białko składnika M w surowicy (bezwzględny wzrost musi wynosić >= 0,5 g/dl) i/lub
  • Białko składnika M w moczu (bezwzględny wzrost musi wynosić >= 200 mg/24 godziny) i/lub
  • Tylko u osób bez mierzalnego poziomu białka M w surowicy i moczu: różnica między zaangażowanymi i niezwiązanymi wolnymi łańcuchami lekkimi (FLC) (bezwzględny wzrost) musi wynosić > 10 mg/dl
  • Zdecydowany rozwój nowych zmian kostnych lub plazmocytomy tkanek miękkich lub wyraźny wzrost rozmiaru istniejących zmian kostnych lub plazmocytomów tkanek miękkich
  • Rozwój hiperkalcemii (skorygowane stężenie wapnia w surowicy > 11,5 mg/dl), którą można przypisać wyłącznie zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych
• Pacjenci z jedną do trzech linii terapii swojej choroby z linią terapii zdefiniowaną jako jeden lub więcej cykli zaplanowanego programu leczenia; stosując tę ​​definicję, leczenie terapią indukcyjną, następnie chemioterapią wysokodawkową i autologicznym przeszczepem komórek macierzystych, a na końcu leczeniem podtrzymującym stanowiłoby jedną linię, pod warunkiem, że szpiczak mnogi w żadnym momencie nie spełniał kryteriów progresji w tym okresie

• Pacjenci musieli ukończyć ostatnią terapię lekową skierowaną na szpiczaka mnogiego w następujących ramach czasowych:

  • Terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, terapia przeciwciałami, terapia celowana molekularnie, terapia retinoidami, terapia hormonalna lub lek badany) co najmniej 21 dni przed 1. cyklem dzień 1 (C1D1) KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Kortykosteroidy co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem KRT-232 (AMG 232) + KRd, z wyjątkiem dawki równoważnej deksametazonowi =< 4 mg/dobę
  • Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych co najmniej 24 tygodnie przed rozpoczęciem KRT-232 (AMG 232) + KRd, a osoby te NIE mogą mieć umiarkowanej do ciężkiej czynnej ostrej lub przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
• Uczestnicy muszą mieć >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania KRT-232 (AMG 232) w skojarzeniu z KRd, osoby w wieku < 18 lat są wyłączone z tego badania
• Pacjenci muszą mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ml bez czynników wzrostu w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia
• Płytki krwi >= 50 000 komórek/mm^3, jeśli plazmocytoza szpiku < 50% LUB liczba płytek krwi >= 30 000 komórek/mm^3, jeśli plazmocytoza szpiku >= 50%
• Hemoglobina >= 8 g/dl w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia
• Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (< 2,0 x GGN u osób z udokumentowanym zespołem Gilberta lub < 3,0 x GGN u osób, u których pośrednie stężenie bilirubiny sugeruje pozawątrobowe źródło podwyższenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminiano-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN
• Fosfataza alkaliczna < 2,0 x GGN (jeśli występują choroby wątroby lub kości, < 3,0 x GGN)
• Klirens kreatyniny (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR]) >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 x górna granica normy (GGN), LUB międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5
• Osoby, które otrzymały radioterapię ukierunkowaną na > 10% szpiku kostnego, muszą ją ukończyć co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii KRT-232 (AMG 232) + KRd
• Pacjenci muszą być zdolni i chętni do wykonania biopsji/aspiratów szpiku kostnego i wymazu z policzka zgodnie z protokołem
• Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się genotypowaniu szpiczaka pod kątem mutacji, insercji lub delecji TP53 podczas badań przesiewowych
• Szacunkowa długość życia uczestników musi wynosić co najmniej 3 miesiące
• Wpływ KRT-232 (AMG 232) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ lenalidomid jest znany jako teratogenny, kobiety w wieku rozrodczym muszą zobowiązać się do ciągłego powstrzymania się od heteroseksualnych stosunków seksualnych lub zgodzić się na stosowanie 2 form odpowiedniej antykoncepcji lub do ciągłego powstrzymania się od wyrażenia świadomej zgody przez cały czas udział w badaniu przez 5 tygodni (kobiety) po otrzymaniu ostatniej dawki KRT-232 (AMG 232), lenalidomidu lub karfilzomibu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 3 miesiące po zakończeniu podawania KRT-232 (AMG 232); obejmuje to jedną wysoce skuteczną formę antykoncepcji (np. wkładka wewnątrzmaciczna [IUD], hormonalna [tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, plastry hormonalne, pierścienie dopochwowe lub implanty] lub wazektomia partnera) oraz jedna dodatkowa skuteczna metoda antykoncepcji (np. męski lateks lub syntetyczna prezerwatywa, diafragma lub kapturek naszyjkowy)
• Pacjenci muszą być w stanie połykać lekarstwa
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze szpiczakiem, który ma nawrót i/lub oporność na KRd, gdy jest stosowany w połączeniu, zdefiniowany jako progresja choroby podczas leczenia lub w ciągu 60 dni od zakończenia leczenia
• Uczestnicy muszą wykazać status p53 typu dzikiego (WT) w próbkach tkanek somatycznych, co oceniono na podstawie sekwencjonowania kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA); należy zauważyć, że ponieważ pacjenci ze szpiczakiem nawrotowym mają szybko proliferującą chorobę, pacjent może zostać włączony i rozpocząć leczenie przed uzyskaniem wyników tego testu; pacjenci, u których wykryto mutację TP53, zostaną usunięci z badania po pierwszym cyklu i będą mogli kontynuować leczenie karfilzomibem, lenalidomidem i deksametazonem (KRd); wszyscy włączeni pacjenci będą obserwowani pod kątem toksyczności
• Pacjenci, którzy nie ustąpili po toksyczności po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowani jako nieustępujący zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0, stopień 0 lub 1, lub do poziomów określonych w kryteriach kwalifikacji, z wyjątkiem łysienia ( toksyczność 2. lub 3. stopnia z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, którą uważa się za nieodwracalną [zdefiniowaną jako występującą i stabilną przez > 6 miesięcy], taką jak neuropatia obwodowa 2. stopnia wywołana chemioterapią, może być dopuszczona, jeśli nie określono inaczej w kryteriach wykluczenia ORAZ istnieje zgoda zarówno badacza, jak i sponsora)
• Badani, którzy przyjmują innych agentów śledczych
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni od pierwszego dnia badania; wertebroplastyka i/lub kyfoplastyka, które muszą być wykonane co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem KRT-232 (AMG 232) + KRd
• Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem szpiczaka przez ośrodkowy układ nerwowy powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Pacjenci z reakcjami alergicznymi w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do KRT-232 (AMG 232) lub karfilzomibu, lenalidomidu lub deksametazonu
• Lista leków pacjentów, takich jak leki ziołowe (np. ziele dziurawca), witaminy i suplementy, zostanie przejrzana przed rozpoczęciem pierwszej dawki KRT-232 (AMG 232) i podczas każdej wizyty w klinice; wszelkie potencjalne interakcje lekowe zostaną przyniesione i omówione z kierownikiem projektu; stosowanie jakichkolwiek znanych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (takich jak alfentanyl, astemizol, cyzapryd, dihydroergotamina, pimozyd, chinidyna, syrolimus lub terfanid) w ciągu 14 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki KRT-232 (AMG 232) nie jest zalecane dozwolony; inne leki (takie jak fentanyl i oksykodon) mogą być dozwolone zgodnie z oceną badacza
• Leczenie lekami, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc w ciągu 7 dni od pierwszego dnia badania, jest niedozwolone, o ile nie zostało to zatwierdzone przez sponsora; dozwolone jest stosowanie ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów
• Obecne stosowanie warfaryny, inhibitorów czynnika Xa i bezpośrednich inhibitorów trombiny; Uwaga: dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa i profilaktycznie mała dawka warfaryny; PT/PTT musi spełniać kryteria włączenia; osoby przyjmujące warfarynę muszą ściśle monitorować swój INR
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Wykluczeni są pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od pierwszego dnia badania, objawową zastoinową niewydolnością serca (klasa III i wyższa wg NYHA), niestabilną dusznicą bolesną lub arytmią serca wymagającą leczenia
• Osoby z chorobą przewodu pokarmowego powodującą niemożność przyjmowania leków doustnych, zespołem złego wchłaniania, koniecznością żywienia dożylnego, przebytymi zabiegami chirurgicznymi wpływającymi na wchłanianie, niekontrolowaną chorobą zapalną przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
• Pacjenci ze skazą krwotoczną w wywiadzie
• Pacjenci z aktywną infekcją wymagającą antybiotyków dożylnych w ciągu 2 tygodni od włączenia do badania (dzień 1) są wykluczeni
• Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HepBsAg) (wskazujący na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B), dodatnie przeciwciała przeciwko całkowitemu rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby z ujemnym wynikiem HBsAG (sugerujące utajone zapalenie wątroby typu B) lub wykrywalne RNA wirusa zapalenia wątroby typu C w teście reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (wskaźnik aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu C – badanie przesiewowe przeprowadza się na ogół za pomocą przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C [HepCAb], a następnie RNA wirusa zapalenia wątroby typu C metodą PCR, jeśli HepCAb jest dodatni); do badania kwalifikują się osoby z supresją wirusa zapalenia wątroby typu B podczas terapii i wcześniej leczonym/wyeliminowanym wirusem zapalenia wątroby typu C

• Osoby zakażone ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) NIE są wykluczone z tego badania, ale osoby zakażone wirusem HIV muszą mieć:

  • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)
  • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
  • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowym teście PCR
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ KRT-232 (AMG 232) jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki KRT-232 (AMG 232), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona KRT-232 (AMG 232); te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Kobiety karmiące piersią/karmiące piersią lub planujące karmienie piersią podczas badania przez 1 tydzień po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku
• Pacjenci z wcześniejszym leczeniem inhibitorem MDM2