Testing av tillegg av KRT-232 (AMG 232) til vanlig kjemoterapi for residiverende myelomatose

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må ha histologisk bekreftet diagnose multippelt myelom

• Forsøkspersoner må ha målbar sykdom, som definert av minst ett av følgende:

  • Serum monoklonalt protein M-proteinnivå >= 0,5 g/dL
  • M-proteinutskillelse i urin på >= 200 mg over en 24-timers periode
  • Involvert fri lettkjedenivå >= 10 mg/dL, sammen med et unormalt fri lettkjedeforhold

• Pasienter må ha sykdom som har fått tilbakefall og/eller refraktær etter sin siste behandling, med progressiv sykdom (PD) som defineres som en økning på 25 % fra den laveste responsverdien i ett eller flere av følgende:

  • Serum M-komponent protein (den absolutte økningen må være >= 0,5 g/dL) og/eller
  • Urin M-komponent protein (den absolutte økningen må være >= 200 mg/24 timer) og/eller
  • Bare hos forsøkspersoner uten et målbart M-proteinnivå i serum og urin: forskjellen mellom involvert og ikke-involvert fri lett kjede (FLC) nivåer (absolutt økning) må være > 10 mg/dL
  • Definitiv utvikling av nye beinlesjoner eller bløtvevsplasmacytomer eller klar økning i størrelsen på eksisterende benlesjoner eller bløtvevsplasmacytomer
  • Utvikling av hyperkalsemi (korrigert serumkalsium > 11,5 mg/dL) som utelukkende kan tilskrives plasmacelleproliferativ lidelse
• Personer med én til tre behandlingslinjer for sin sykdom med en behandlingslinje definert som én eller flere sykluser av et planlagt behandlingsprogram; ved bruk av denne definisjonen vil behandling med induksjonsterapi, etterfulgt av høydose kjemoterapi og autolog stamcelletransplantasjon, og til slutt ved vedlikeholdsterapi, utgjøre én linje, forutsatt at myelomatose ikke oppfyller kriteriene for progresjon på noe tidspunkt i denne perioden

• Forsøkspersonene må ha fullført sin siste medikamentbehandling rettet mot multippelt myelom i følgende tidsrammer:

  • Antitumorterapi (kjemoterapi, antistoffterapi, molekylær målrettet terapi, retinoidterapi, hormonbehandling eller undersøkelsesmiddel) minst 21 dager før syklus 1 dag 1 (C1D1) KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Kortikosteroider minst 3 uker før start av KRT-232 (AMG 232) + KRd, bortsett fra en dose tilsvarende deksametason på =< 4 mg/dag
  • Autolog stamcelletransplantasjon minst 12 uker før start av KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Allogen stamcelletransplantasjon minst 24 uker før oppstart av KRT-232 (AMG 232) + KRd, og disse forsøkspersonene må heller IKKE ha moderat til alvorlig aktiv akutt eller kronisk graft versus host disease (GVHD)
• Forsøkspersonene må være >= 18 år gamle. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av KRT-232 (AMG 232) i kombinasjon med KRd, er forsøkspersoner < 18 år ekskludert fra denne studien
• Forsøkspersoner må ha prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mcL uten vekstfaktorer innen 2 uker etter behandlingsstart
• Blodplater >= 50 000 celler/mm^3 hvis margplasmacytose < 50 % ELLER blodplateantall >= 30 000 celler/mm^3 hvis margplasmacytose >= 50 %
• Hemoglobin >= 8 g/dL innen 2 uker etter behandlingsstart
• Total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (< 2,0 x ULN for forsøkspersoner med dokumentert Gilberts syndrom eller < 3,0 x ULN for forsøkspersoner der det indirekte bilirubinnivået antyder en ekstrahepatisk kilde til forhøyelse)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Alkalisk fosfatase < 2,0 x ULN (hvis lever- eller bensykdom er tilstede, < 3,0 x ULN)
• Kreatininclearance (estimert glomerulær filtrasjonshastighet [eGFR]) >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x øvre normalgrense (ULN), ELLER internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5
• Pasienter som har mottatt strålebehandling rettet mot > 10 % av benmargsrommet må ha fullført dette minst 2 uker før behandlingsstart med KRT-232 (AMG 232) + KRd
• Forsøkspersonene må kunne og være villige til å gi benmargsbiopsier/aspirater og bukkal vattpinne som forespurt av protokollen
• Forsøkspersonene må være villige til å gjennomgå myelomgenotyping for TP53-mutasjon, -innsetting eller -sletting ved screening
• Forsøkspersonene må ha en forventet levetid på minst 3 måneder
• Effekten av KRT-232 (AMG 232) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi lenalidomid er kjent for å være teratogent, må kvinner i fertil alder forplikte seg til enten å avstå kontinuerlig fra heteroseksuell seksuell omgang eller gå med på å bruke 2 former for adekvat prevensjon eller kontinuerlig avstå fra tidspunktet for informert samtykke i varigheten av studiedeltakelse gjennom 5 uker (kvinner) etter å ha mottatt den siste dosen av KRT-232 (AMG 232), lenalidomid eller carfilzomib; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 måneder etter fullført administrering av KRT-232 (AMG 232); dette inkluderer én svært effektiv prevensjonsform (f.eks. intrauterin enhet [IUD], hormonell [p-piller, injeksjoner, hormonplaster, vaginale ringer eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en ekstra effektiv prevensjonsmetode (f.eks. mannlig lateks eller syntetisk kondom, membran eller cervical cap)
• Forsøkspersonene må kunne svelge medisiner
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Personer med myelom som er residiverende og/eller refraktært overfor KRd når det brukes i kombinasjon definert som progresjon av sykdom under behandling eller innen 60 dager etter fullført behandling
• Forsøkspersonene må vise bevis for villtype (WT) p53-status på somatiske vevsprøver, vurdert ved deoksyribonukleinsyre (DNA)-sekvensering; Vær oppmerksom på at siden pasienter med residiverende myelom har en raskt prolifererende sykdom, kan pasienten registreres og starte behandling før resultatene av denne testen oppnås; pasienter som oppdages å ha en TP53-mutasjon vil bli fjernet fra studien etter syklus én og kan fortsette på karfilzomib, lenalidomid og deksametason (KRd); alle påmeldte pasienter vil bli fulgt for toksisitet
• Forsøkspersoner som ikke har kommet seg etter toksisitet fra tidligere antitumorbehandling, definert som ikke å ha løst seg til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 grad 0 eller 1, eller til nivåer diktert i kvalifikasjonskriteriene med unntak av alopecia ( grad 2 eller 3 toksisiteter fra tidligere antitumorbehandling som anses som irreversible [definert som å ha vært tilstede og stabile i > 6 måneder], som grad 2 kjemoterapiindusert perifer nevropati, kan tillates hvis de ikke på annen måte er beskrevet i eksklusjonskriteriene OG det er enighet om å tillate av både etterforsker og sponsor)
• Forsøkspersoner som mottar andre undersøkelsesmidler
• Forsøkspersoner som har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager etter studiedag 1; vertebroplastikk og/eller kyfoplastikk, som må ha blitt utført minst 1 uke før oppstart av KRT-232 (AMG 232) + KRd
• Personer med kjent involvering av myelom i sentralnervesystemet bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Personer med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som KRT-232 (AMG 232) eller karfilzomib, lenalidomid eller deksametason
• Forsøkspersonens medisinliste som urtemedisiner (f.eks. johannesurt), vitaminer og kosttilskudd vil bli gjennomgått før du starter første dose av KRT-232 (AMG 232) og ved hvert klinikkbesøk; eventuelle potensielle legemiddelinteraksjoner vil bli tatt med og diskutert med hovedetterforskeren; bruk av kjente CYP3A4-substrater med smalt terapeutisk vindu (som alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, kinidin, sirolimus eller terfanid) innen 14 dager før du mottar den første dosen av KRT-232 (AMG 232) tillatt; andre medisiner (som fentanyl og oksykodon) kan tillates i henhold til etterforskerens vurdering/evaluering
• Behandling med medisiner kjent for å forårsake forlengelse av QTc-intervallet innen 7 dager etter studiedag 1 er ikke tillatt med mindre det er godkjent av sponsoren; bruk av ondansetron er tillatt for behandling av kvalme og oppkast
• Nåværende bruk av warfarin, faktor Xa-hemmere og direkte trombinhemmere; Merk: lavmolekylært heparin og profylaktisk lavdose warfarin er tillatt; PT/PTT må oppfylle inklusjonskriteriene; forsøkspersoner som tar warfarin må ha sin INR fulgt nøye
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Personer med hjerteinfarkt innen 6 måneder etter studiedag 1, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III og høyere), ustabil angina eller hjertearytmi som krever medisinering, er ekskludert
• Personer med gastrointestinal (GI) sykdom som forårsaker manglende evne til å ta orale medisiner, malabsorpsjonssyndrom, behov for intravenøs næring, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, ukontrollert inflammatorisk GI-sykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
• Personer med historie med blødende diatese
• Personer med aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika innen 2 uker etter studieregistrering (dag 1) er ekskludert
• Positivt hepatitt B overflateantigen (HepBsAg) (indikerende på kronisk hepatitt B), positivt hepatitt totalt kjerneantistoff med negativ HBsAG (antyder okkult hepatitt B), eller påviselig hepatitt C virus RNA ved en polymerasekjedereaksjon (PCR) analyse (veiledende av aktiv hepatitt C - screening utføres vanligvis av hepatitt C-antistoff [HepCAb], etterfulgt av hepatitt C-virus-RNA ved PCR hvis HepCAb er positivt); forsøkspersoner med hepatitt B-virus undertrykt i terapi, og tidligere behandlet/utryddet hepatitt C-virus er kvalifisert for studier

• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive personer som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) er IKKE ekskludert fra denne studien, men HIV-positive personer må ha:

  • Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner
  • CD4-tall over 250 celler/mcL og en uoppdagbar HIV-virusbelastning på standard PCR-basert test
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi KRT-232 (AMG 232) er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med KRT-232 (AMG 232), bør amming avbrytes hvis mor behandles med KRT-232 (AMG 232); disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Kvinner som ammer/ammer eller planlegger å amme mens de er på studiet i 1 uke etter å ha mottatt den siste dosen av studiemedikamentet
• Personer med tidligere behandling med en MDM2-hemmer