Test af tilføjelse af KRT-232 (AMG 232) til sædvanlig kemoterapi for recidiverende myelomatose

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal have histologisk bekræftet diagnose af myelomatose

• Forsøgspersoner skal have målbar sygdom, som defineret ved mindst én af følgende:

  • Serum monoklonalt protein M-protein niveau >= 0,5 g/dL
  • M-proteinudskillelse i urin på >= 200 mg over en 24-timers periode
  • Involveret fri let kæde niveau >= 10 mg/dL sammen med et unormalt fri let kæde forhold

• Forsøgspersoner skal have sygdom, der er recidiverende og/eller refraktær efter deres seneste behandling, hvor progressiv sygdom (PD) defineres som en stigning på 25 % fra den laveste responsværdi i et eller flere af følgende:

  • Serum M-komponent protein (den absolutte stigning skal være >= 0,5 g/dL) og/eller
  • Urin M-komponent protein (den absolutte stigning skal være >= 200 mg/24 timer) og/eller
  • Kun hos forsøgspersoner uden et målbart serum- og urin M-proteinniveau: forskellen mellem involveret og ikke-involveret fri let kæde (FLC) niveauer (absolut stigning) skal være > 10 mg/dL
  • Konkret udvikling af nye knoglelæsioner eller bløddelsplasmacytomer eller klar stigning i størrelsen af ​​eksisterende knoglelæsioner eller bløddelsplasmacytomer
  • Udvikling af hypercalcæmi (korrigeret serumcalcium > 11,5 mg/dL), der udelukkende kan tilskrives den plasmacelleproliferative lidelse
• Individer med en til tre behandlingslinjer for deres sygdom med en behandlingslinje defineret som en eller flere cyklusser af et planlagt behandlingsprogram; ved anvendelse af denne definition vil behandling med induktionsterapi, efterfulgt af højdosis kemoterapi og autolog stamcelletransplantation, og endelig af vedligeholdelsesterapi, udgøre én linje, forudsat at myelomatose ikke opfyldte kriterierne for progression på noget tidspunkt i denne periode

• Forsøgspersoner skal have afsluttet deres seneste lægemiddelbehandling rettet mod myelomatose inden for følgende tidsrammer:

  • Antitumorterapi (kemoterapi, antistofterapi, molekylær målrettet terapi, retinoidterapi, hormonbehandling eller forsøgsmiddel) mindst 21 dage før cyklus 1 dag 1 (C1D1) KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Kortikosteroider mindst 3 uger før start af KRT-232 (AMG 232) + KRd, bortset fra en dosis svarende til dexamethason på =< 4 mg/dag
  • Autolog stamcelletransplantation mindst 12 uger før start af KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Allogen stamcelletransplantation mindst 24 uger før start af KRT-232 (AMG 232) + KRd, og disse forsøgspersoner må heller IKKE have moderat til svær aktiv akut eller kronisk graft versus host disease (GVHD)
• Forsøgspersoner skal være >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​KRT-232 (AMG 232) i kombination med KRd, er forsøgspersoner < 18 år udelukket fra denne undersøgelse
• Forsøgspersoner skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mcL uden vækstfaktorer inden for 2 uger efter behandlingsstart
• Blodplader >= 50.000 celler/mm^3 hvis marv plasmacytose < 50 % ELLER blodpladetal >= 30.000 celler/mm^3 hvis marv plasmacytose >= 50 %
• Hæmoglobin >= 8 g/dL inden for 2 uger efter påbegyndelse af behandlingen
• Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (< 2,0 x ULN for forsøgspersoner med dokumenteret Gilberts syndrom eller < 3,0 x ULN for forsøgspersoner, for hvem det indirekte bilirubinniveau tyder på en ekstrahepatisk kilde til forhøjelse)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Alkalisk fosfatase < 2,0 x ULN (hvis lever- eller knoglesygdom er til stede, < 3,0 x ULN)
• Kreatininclearance (estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR]) >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Protrombintid (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), ELLER international normaliseret ratio (INR) < 1,5
• Forsøgspersoner, der har modtaget strålebehandling rettet mod > 10 % af knoglemarvsrummet, skal have gennemført dette mindst 2 uger før start af behandling med KRT-232 (AMG 232) + KRd
• Forsøgspersoner skal være i stand til og villige til at give knoglemarvsbiopsier/aspirater og mundvab som anmodet i protokollen
• Forsøgspersoner skal være villige til at gennemgå myelom-genotypebestemmelse for TP53-mutation, -insertion eller -deletion ved screening
• Forsøgspersoner skal have en forventet levetid på mindst 3 måneder
• Virkningerne af KRT-232 (AMG 232) på det menneskelige foster under udvikling er ukendte; af denne grund og fordi lenalidomid er kendt for at være teratogent, skal kvinder i den fødedygtige alder forpligte sig til enten at afholde sig kontinuerligt fra heteroseksuelt samleje eller acceptere at bruge 2 former for tilstrækkelig prævention eller kontinuerligt afholde sig fra tidspunktet for informeret samtykke i varigheden af undersøgelsesdeltagelse gennem 5 uger (kvinder) efter at have modtaget den sidste dosis af KRT-232 (AMG 232), lenalidomid eller carfilzomib; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter afslutning af KRT-232 (AMG 232) administration; dette inkluderer en meget effektiv form for prævention (f.eks. intrauterin enhed [IUD], hormonel [p-piller, injektioner, hormonplastre, vaginale ringe eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en yderligere effektiv præventionsmetode (f.eks. mandlig latex eller syntetisk kondom, mellemgulv eller cervikal hætte)
• Forsøgspersoner skal kunne sluge medicin
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Personer med myelom, der er recidiverende og/eller refraktært over for KRd, når det anvendes i kombination defineret som progression af sygdom under behandling eller inden for 60 dage efter afsluttet behandling
• Forsøgspersoner skal vise tegn på vildtype (WT) p53-status på somatiske vævsprøver vurderet ved deoxyribonukleinsyre (DNA)-sekventering; Bemærk, at da patienter med recidiverende myelom har en hurtigt prolifererende sygdom, kan patienten indskrives og påbegynde behandling, før resultaterne af denne test opnås; patienter, der opdages at have en TP53-mutation, vil blive fjernet fra undersøgelsen efter cyklus 1 og kan fortsætte på carfilzomib, lenalidomid og dexamethason (KRd); alle tilmeldte patienter vil blive fulgt for toksicitet
• Forsøgspersoner, der ikke er kommet sig over toksicitet fra tidligere antitumorbehandling, defineret som ikke at have løst til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 grad 0 eller 1, eller til niveauer dikteret i berettigelseskriterierne med undtagelse af alopeci ( grad 2 eller 3 toksiciteter fra tidligere antitumorbehandling, der anses for irreversible [defineret som at have været til stede og stabile i > 6 måneder], såsom grad 2 kemoterapi-induceret perifer neuropati, kan tillades, hvis de ikke på anden måde er beskrevet i eksklusionskriterierne OG der er enighed om at tillade både efterforsker og sponsor)
• Forsøgspersoner, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Forsøgspersoner, der har gennemgået en større operation inden for 28 dage efter undersøgelsesdag 1; vertebroplastik og/eller kyphoplastik, som skal være udført mindst 1 uge før start af KRT-232 (AMG 232) + KRd
• Individer med kendt centralnervesysteminvolvering af myelom bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Personer med tidligere allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som KRT-232 (AMG 232) eller carfilzomib, lenalidomid eller dexamethason
• Forsøgspersonernes medicinliste såsom naturlægemidler (f.eks. perikon), vitaminer og kosttilskud vil blive gennemgået før start af første dosis af KRT-232 (AMG 232) og ved hvert klinikbesøg; eventuelle potentielle lægemiddelinteraktioner vil blive bragt og diskuteret med den primære investigator; brug af kendte CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk vindue (såsom alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, quinidin, sirolimus eller terfanid) inden for de 14 dage før modtagelse af den første dosis af KRT-232 (AMG 232) tilladt; anden medicin (såsom fentanyl og oxycodon) kan tillades efter investigators vurdering/evaluering
• Behandling med medicin, der vides at forårsage forlængelse af QTc-intervallet inden for 7 dage efter undersøgelsesdag 1, er ikke tilladt, medmindre sponsoren har godkendt det; brug af ondansetron er tilladt til behandling af kvalme og opkastning
• Nuværende brug af warfarin, faktor Xa-hæmmere og direkte thrombin-hæmmere; Bemærk: lavmolekylært heparin og profylaktisk lavdosis warfarin er tilladt; PT/PTT skal opfylde inklusionskriterierne; forsøgspersoner, der tager warfarin, skal have deres INR fulgt nøje
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Forsøgspersoner med myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter undersøgelsesdag 1, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III og højere), ustabil angina eller hjertearytmi, der kræver medicin, er udelukket
• Personer med mave-tarmkanalen (GI) sygdom, der forårsager manglende evne til at tage oral medicin, malabsorptionssyndrom, behov for intravenøs næring, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen, ukontrolleret inflammatorisk GI-sygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
• Personer med anamnese med blødende diatese
• Forsøgspersoner med aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika inden for 2 uger efter tilmelding til undersøgelsen (dag 1), er udelukket
• Positivt hepatitis B overfladeantigen (HepBsAg) (indikerende for kronisk hepatitis B), positivt hepatitis total kerne antistof med negativ HBsAG (antyder okkult hepatitis B) eller påviselig hepatitis C virus RNA ved en polymerasekædereaktion (PCR) assay (vejledende af aktiv hepatitis C - screening udføres generelt af hepatitis C-antistof [HepCAb], efterfulgt af hepatitis C-virus-RNA ved PCR, hvis HepCAb er positivt); forsøgspersoner med hepatitis B-virus undertrykt i terapi og tidligere behandlet/udryddet hepatitis C-virus er kvalificerede til undersøgelse

• Human immundefektvirus (HIV)-positive forsøgspersoner, der er positive for human immundefektvirus (HIV), er IKKE udelukket fra denne undersøgelse, men HIV-positive forsøgspersoner skal have:

  • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner
  • CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baseret test
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi KRT-232 (AMG 232) er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med KRT-232 (AMG 232), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med KRT-232 (AMG 232); disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Kvinder, der ammer/ammer, eller som planlægger at amme, mens de er i undersøgelse gennem 1 uge efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Forsøgspersoner med tidligere behandling med en MDM2-hæmmer