Тестирование добавления KRT-232 (AMG 232) к обычной химиотерапии рецидивирующей множественной миеломы

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз множественной миеломы.

• Субъекты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое по крайней мере одним из следующих признаков:

  • Уровень моноклонального белка сыворотки М-белка >= 0,5 г/дл
  • Экскреция М-белка с мочой >= 200 мг в течение 24 часов
  • Вовлеченный уровень свободных легких цепей >= 10 мг/дл, наряду с аномальным соотношением свободных легких цепей

• Субъекты должны иметь заболевание, которое рецидивировало и / или рефрактерно после их последней терапии, при этом прогрессирующее заболевание (PD) определяется как увеличение на 25% от самого низкого значения ответа в любом одном или нескольких из следующих:

  • Белок М-компонента сыворотки (абсолютное увеличение должно быть >= 0,5 г/дл) и/или
  • белок М-компонента мочи (абсолютное увеличение должно быть >= 200 мг/24 часа) и/или
  • Только у субъектов без поддающегося измерению уровня белка М в сыворотке и моче: разница между уровнями вовлеченных и невовлеченных свободных легких цепей (FLC) (абсолютное увеличение) должна быть > 10 мг/дл.
  • Определенное развитие новых поражений костей или плазмоцитом мягких тканей или определенное увеличение размера существующих поражений костей или плазмоцитом мягких тканей
  • Развитие гиперкальциемии (скорректированный уровень кальция в сыворотке > 11,5 мг/дл), которая может быть связана исключительно с пролиферативным нарушением плазматических клеток.
• Субъекты с одной-тремя линиями терапии для своего заболевания с линией терапии, определенной как один или несколько циклов запланированной программы лечения; используя это определение, лечение индукционной терапией с последующей высокодозной химиотерапией и аутологичной трансплантацией стволовых клеток и, наконец, поддерживающей терапией будет составлять одну линию при условии, что множественная миелома не соответствует критериям прогрессирования в любое время в течение этого периода.

• Субъекты должны были завершить свою последнюю лекарственную терапию, направленную на множественную миелому, в следующие сроки:

  • Противоопухолевая терапия (химиотерапия, терапия антителами, молекулярная таргетная терапия, ретиноидная терапия, гормональная терапия или исследуемый препарат) не менее чем за 21 день до цикла 1 день 1 (C1D1) КРТ-232 (AMG 232) + KRd
  • Кортикостероиды по крайней мере за 3 недели до начала KRT-232 (AMG 232) + KRd, за исключением дозы, эквивалентной дексаметазону = < 4 мг/день
  • Трансплантация аутологичных стволовых клеток не менее чем за 12 недель до начала KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Аллогенная трансплантация стволовых клеток по крайней мере за 24 недели до начала KRT-232 (AMG 232) + KRd, и у этих субъектов также НЕ должно быть умеренной или тяжелой активной острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
• Субъектам должно быть >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании KRT-232 (AMG 232) в сочетании с KRd, субъекты младше 18 лет исключены из этого исследования.
• Субъекты должны иметь функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл без факторов роста в течение 2 недель после начала лечения
• Тромбоциты >= 50 000 клеток/мм^3, если плазмоцитоз костного мозга < 50% ИЛИ количество тромбоцитов >= 30 000 клеток/мм^3, если плазмоцитоз костного мозга >= 50%
• Гемоглобин >= 8 г/дл в течение 2 недель после начала лечения
• Общий билирубин <1,5 x ВГН в учреждениях (ВГН) (<2,0 x ВГН для пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера или <3,0 x ВГН для субъектов, у которых уровень непрямого билирубина указывает на внепеченочный источник повышения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Щелочная фосфатаза < 2,0 х ВГН (при наличии заболеваний печени или костей < 3,0 х ВГН)
• Клиренс креатинина (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ]) >= 50 мл/мин/1,73 м^2
• Протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), ИЛИ международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5
• Субъекты, получившие лучевую терапию, направленную на > 10% пространства костного мозга, должны пройти ее по крайней мере за 2 недели до начала терапии KRT-232 (AMG 232) + KRd.
• Субъекты должны быть в состоянии и готовы предоставить биопсии / аспираты костного мозга и буккальный мазок в соответствии с требованиями протокола.
• Субъекты должны быть готовы пройти генотипирование миеломы на предмет мутации, вставки или делеции TP53 при скрининге.
• Субъекты должны иметь предполагаемую продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• Воздействие КРТ-232 (AMG 232) на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что леналидомид обладает тератогенным действием, женщины детородного возраста должны взять на себя обязательство либо постоянно воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов, либо согласиться на использование 2 форм адекватной контрацепции, либо постоянно воздерживаться от информированного согласия в течение всего периода участие в исследовании через 5 недель (женщины) после получения последней дозы КРТ-232 (АМГ 232), леналидомида или карфилзомиба; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 3 месяца после завершения введения КРТ-232 (AMG 232); это включает одну высокоэффективную форму контрацепции (например, внутриматочная спираль [ВМС], гормональные [противозачаточные таблетки, инъекции, гормональные пластыри, вагинальные кольца или имплантаты] или вазэктомия партнера) и один дополнительный эффективный метод контрацепции (например, мужской латексный или синтетический презерватив, диафрагму или цервикальный колпачок)
• Субъекты должны быть в состоянии проглотить лекарство
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Субъекты с миеломой, которая рецидивирует и/или рефрактерна к KRd при использовании в комбинации, определяемой как прогрессирование заболевания во время терапии или в течение 60 дней после завершения терапии
• Субъекты должны показать доказательства статуса p53 дикого типа (WT) в образцах соматической ткани, оцененные с помощью секвенирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК); обратите внимание, что, поскольку у пациентов с рецидивом миеломы заболевание быстро прогрессирует, пациента можно включить в исследование и начать лечение до получения результатов этого теста; пациенты, у которых обнаружена мутация TP53, будут исключены из исследования после первого цикла и могут продолжать принимать карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон (KRd); все зарегистрированные пациенты будут наблюдаться на предмет токсичности
• Субъекты, которые не оправились от токсичности от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемой как не достигшие уровня 0 или 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0, или до уровней, указанных в критериях приемлемости, за исключением алопеции ( токсичность 2 или 3 степени от предшествующей противоопухолевой терапии, которая считается необратимой [определяется как присутствующая и стабильная в течение > 6 месяцев], например, периферическая невропатия, вызванная химиотерапией, 2 степени, может быть разрешена, если они не описаны иначе в критериях исключения И есть согласие исследователя и спонсора)
• Субъекты, получающие любые другие исследовательские агенты
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней после 1-го дня исследования; вертебропластика и/или кифопластика, которые должны быть выполнены не менее чем за 1 неделю до начала КРТ-232 (АМГ 232) + КРд
• Субъекты с известным поражением центральной нервной системы миеломой должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Субъекты с историей аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу KRT-232 (AMG 232) или карфилзомибу, леналидомиду или дексаметазону.
• Список лекарств субъектов, таких как лекарственные травы (например, зверобой), витамины и добавки, будет пересматриваться перед началом приема первой дозы KRT-232 (AMG 232) и при каждом посещении клиники; любые потенциальные лекарственные взаимодействия будут представлены и обсуждены с главным исследователем; использование любых известных субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (таких как альфентанил, астемизол, цизаприд, дигидроэрготамин, пимозид, хинидин, сиролимус или терфанид) в течение 14 дней до получения первой дозы КРТ-232 (AMG 232) не является разрешенный; другие лекарства (такие как фентанил и оксикодон) могут быть разрешены по оценке/оценке исследователя
• Лечение препаратами, о которых известно, что они вызывают удлинение интервала QTc, в течение 7 дней после 1-го дня исследования не допускается, если это не одобрено спонсором; использование ондансетрона разрешено для лечения тошноты и рвоты
• Текущее использование варфарина, ингибиторов фактора Ха и прямых ингибиторов тромбина; Примечание: разрешены низкомолекулярный гепарин и профилактический прием низких доз варфарина; PT/PTT должны соответствовать критериям включения; субъекты, принимающие варфарин, должны внимательно следить за своим МНО.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Субъекты с инфарктом миокарда в течение 6 месяцев после первого дня исследования, симптоматической застойной сердечной недостаточностью (класс III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] и выше), нестабильной стенокардией или сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения, исключаются.
• Субъекты с заболеванием желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вызывающим неспособность принимать пероральные препараты, синдромом мальабсорбции, потребностью во внутривенном питании, предшествующими хирургическими вмешательствами, влияющими на всасывание, неконтролируемым воспалительным заболеванием ЖКТ (например, болезнь Крона, язвенный колит)
• Субъекты с геморрагическим диатезом в анамнезе
• Исключаются субъекты с активной инфекцией, требующие внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель после включения в исследование (день 1).
• Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HepBsAg) (указывает на хронический гепатит В), положительный результат на антитела к общему ядру гепатита с отрицательным результатом на HBsAG (указывает на скрытый гепатит В) или определяемая РНК вируса гепатита С с помощью полимеразно-цепной реакции (ПЦР) (указывает на активного гепатита С - скрининг обычно проводится с помощью антител к гепатиту С [HepCAb], а затем РНК вируса гепатита С с помощью ПЦР, если HepCAb положительный); субъекты с вирусом гепатита В, подавленным на терапии, и ранее леченный/ликвидированный вирус гепатита С имеют право на участие в исследовании.

• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные субъекты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) НЕ исключаются из этого исследования, но ВИЧ-положительные субъекты должны иметь:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартном тесте на основе ПЦР
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что KRT-232 (AMG 232) является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери KRT-232 (AMG 232), грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится KRT-232 (AMG 232); эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Женщины, которые кормят грудью/кормят грудью или планируют кормить грудью во время исследования в течение 1 недели после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Субъекты с предшествующим лечением ингибитором MDM2