Testování přidání KRT-232 (AMG 232) k obvyklé chemoterapii u relapsu mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít histologicky potvrzenou diagnózu mnohočetného myelomu

• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno alespoň jedním z následujících:

  • Hladina M-proteinu monoklonálního proteinu v séru >= 0,5 g/dl
  • Vylučování M-proteinu močí >= 200 mg za 24 hodin
  • Hladina zahrnutého volného lehkého řetězce >= 10 mg/dl, spolu s abnormálním poměrem volného lehkého řetězce

• Subjekty musí mít onemocnění, které relabovalo a/nebo bylo refrakterní po jejich poslední terapii, přičemž progresivní onemocnění (PD) je definováno jako zvýšení o 25 % od nejnižší hodnoty odpovědi v některém nebo více z následujících:

  • Sérový protein M-komponenta (absolutní nárůst musí být >= 0,5 g/dl) a/nebo
  • Protein M-komponenta moči (absolutní nárůst musí být >= 200 mg/24 hodin) a/nebo
  • Pouze u subjektů bez měřitelné hladiny M proteinu v séru a moči: rozdíl mezi hladinami zapojených a nezúčastněných volných lehkých řetězců (FLC) (absolutní zvýšení) musí být > 10 mg/dl
  • Jednoznačný vývoj nových kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání nebo jednoznačné zvýšení velikosti stávajících kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání
  • Rozvoj hyperkalcémie (upravený sérový vápník > 11,5 mg/dl), kterou lze přičíst pouze proliferativní poruše plazmatických buněk
• Subjekty s jednou až třemi liniemi terapie pro jejich onemocnění s linií terapie definovanou jako jeden nebo více cyklů plánovaného léčebného programu; při použití této definice by léčba indukční terapií, následovaná vysokodávkovou chemoterapií a transplantací autologních kmenových buněk a nakonec udržovací terapií tvořila jednu linii za předpokladu, že mnohočetný myelom v žádném okamžiku během tohoto období nesplňoval kritéria pro progresi

• Subjekty musí dokončit svou nejnovější lékovou terapii zaměřenou na mnohočetný myelom v následujících časových rámcích:

  • Protinádorová terapie (chemoterapie, protilátková terapie, molekulárně cílená terapie, retinoidní terapie, hormonální terapie nebo zkoumaná látka) alespoň 21 dní před cyklem 1 den 1 (C1D1) KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Kortikosteroidy alespoň 3 týdny před zahájením léčby KRT-232 (AMG 232) + KRd, s výjimkou dávky ekvivalentní dexametazonu =< 4 mg/den
  • Autologní transplantace kmenových buněk alespoň 12 týdnů před zahájením léčby KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Alogenní transplantace kmenových buněk alespoň 24 týdnů před zahájením KRT-232 (AMG 232) + KRd a tito jedinci také NESMÍ mít středně těžkou až těžkou aktivní akutní nebo chronickou reakci štěpu proti hostiteli (GVHD)
• Subjektům musí být >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití KRT-232 (AMG 232) v kombinaci s KRd, jsou z této studie vyloučeni jedinci mladší 18 let.
• Subjekty musí mít výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mcL bez růstových faktorů do 2 týdnů od zahájení léčby
• Krevní destičky >= 50 000 buněk/mm^3, pokud plazmocytóza dřeně < 50 % NEBO počet krevních destiček >= 30 000 buněk/mm^3, pokud plazmocytóza dřeně >= 50 %
• Hemoglobin >= 8 g/dl během 2 týdnů od zahájení léčby
• Celkový bilirubin < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (< 2,0 x ULN u subjektů s prokázaným Gilbertovým syndromem nebo < 3,0 x ULN u subjektů, u kterých hladina nepřímého bilirubinu naznačuje extrahepatální zdroj elevace)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Alkalická fosfatáza < 2,0 x ULN (pokud je přítomno onemocnění jater nebo kostí, < 3,0 x ULN)
• Clearance kreatininu (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR]) >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x horní hranice normy (ULN), NEBO mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5
• Subjekty, které podstoupily radioterapii zaměřenou na > 10 % prostoru kostní dřeně, ji musí absolvovat alespoň 2 týdny před zahájením léčby KRT-232 (AMG 232) + KRd
• Subjekty musí být schopny a ochotny poskytnout biopsie/aspiráty kostní dřeně a bukální výtěry, jak vyžaduje protokol
• Subjekty musí být ochotny podstoupit genotypizaci myelomu pro mutaci, inzerci nebo deleci TP53 při screeningu
• Subjekty musí mít odhadovanou délku života alespoň 3 měsíce
• Účinky KRT-232 (AMG 232) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že lenalidomid je teratogenní, musí se ženy ve fertilním věku zavázat, že se buď budou trvale zdržovat heterosexuálního pohlavního styku, nebo souhlasit s používáním 2 forem adekvátní antikoncepce nebo se nepřetržitě zdržet od doby informovaného souhlasu po dobu trvání účast ve studii po dobu 5 týdnů (ženy) po podání poslední dávky KRT-232 (AMG 232), lenalidomidu nebo karfilzomibu; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení podávání KRT-232 (AMG 232); to zahrnuje jednu vysoce účinnou formu antikoncepce (např. nitroděložní tělísko [IUD], hormonální [antikoncepční pilulky, injekce, hormonální náplasti, vaginální kroužky nebo implantáty] nebo partnerská vasektomie) a jedna další účinná antikoncepční metoda (např. mužský latexový nebo syntetický kondom, bránice nebo cervikální čepice)
• Subjekty musí být schopny lék spolknout
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s myelomem, který je relabující a/nebo refrakterní na KRd při použití v kombinaci definované jako progrese onemocnění během léčby nebo do 60 dnů po dokončení léčby
• Subjekty musí vykazovat důkazy o stavu divokého typu (WT) p53 na vzorcích somatických tkání, jak bylo hodnoceno sekvenováním deoxyribonukleové kyseliny (DNA); povšimněte si, že protože pacienti s relabujícím myelomem mají rychle proliferující onemocnění, pacient může být zařazen a zahájit léčbu před získáním výsledků tohoto testu; pacienti, u kterých byla zjištěna mutace TP53, budou vyřazeni ze studie po prvním cyklu a mohou pokračovat v léčbě karfilzomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (KRd); všichni zapsaní pacienti budou sledováni z hlediska toxicity
• Subjekty, které se nezotavily z toxicit z předchozí protinádorové terapie, definované jako osoby, které neustoupily podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0, stupeň 0 nebo 1, nebo na úrovně diktované v kritériích způsobilosti s výjimkou alopecie ( Toxicity stupně 2 nebo 3 z předchozí protinádorové léčby, které jsou považovány za ireverzibilní [definované jako přítomné a stabilní po dobu > 6 měsíců], jako je periferní neuropatie vyvolaná chemoterapií stupně 2, mohou být povoleny, pokud nejsou jinak popsány ve vylučovacích kritériích A existuje souhlas, že to umožní jak vyšetřovatel, tak sponzor)
• Subjekty, které dostávají jiné vyšetřovací látky
• Subjekty, které podstoupily velký chirurgický zákrok do 28 dnů od 1. dne studie; vertebroplastika a/nebo kyfoplastika, která musí být provedena nejméně 1 týden před zahájením léčby KRT-232 (AMG 232) + KRd
• Subjekty se známým postižením centrálního nervového systému myelomem by měly být vyloučeny z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Subjekty s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako KRT-232 (AMG 232) nebo karfilzomib, lenalidomid nebo dexamethason
• Před zahájením první dávky KRT-232 (AMG 232) a při každé návštěvě kliniky bude přezkoumán seznam léků subjektů, jako jsou bylinné léky (např. třezalka tečkovaná), vitamíny a doplňky; veškeré potenciální lékové interakce budou předloženy a prodiskutovány s hlavním zkoušejícím; použití jakýchkoli známých substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (jako je alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, chinidin, sirolimus nebo terfanid) během 14 dnů před podáním první dávky KRT-232 (AMG 232) není povoleno; další léky (jako je fentanyl a oxykodon) mohou být povoleny na základě posouzení/vyhodnocení zkoušejícího
• Léčba léky, o kterých je známo, že způsobují prodloužení QTc intervalu do 7 dnů od 1. dne studie, není povolena, pokud to neschválí zadavatel; použití ondansetronu je povoleno k léčbě nevolnosti a zvracení
• Současné používání warfarinu, inhibitorů faktoru Xa a přímých inhibitorů trombinu; Poznámka: nízkomolekulární heparin a profylaktické nízké dávky warfarinu jsou povoleny; PT/PTT musí splňovat kritéria pro zařazení; subjekty užívající warfarin musí mít pečlivě sledovány INR
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Vyloučeni jsou jedinci s infarktem myokardu během 6 měsíců od prvního dne studie, symptomatickým městnavým srdečním selháním (New York Heart Association [NYHA] třída III a vyšší), nestabilní anginou pectoris nebo srdeční arytmií vyžadující léčbu.
• Subjekty s onemocněním gastrointestinálního traktu způsobujícím neschopnost užívat perorální léky, malabsorpčním syndromem, požadavkem na nitrožilní výživu, předchozími chirurgickými zákroky ovlivňujícími absorpci, nekontrolovaným zánětlivým onemocněním GI (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Subjekty s anamnézou krvácivé diatézy
• Subjekty s aktivní infekcí vyžadující IV antibiotika během 2 týdnů od zařazení do studie (den 1) jsou vyloučeny
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HepBsAg) (indikující chronickou hepatitidu B), pozitivní celková jádrová protilátka proti hepatitidě s negativním HBsAG (sugestivní na okultní hepatitidu B) nebo detekovatelná RNA viru hepatitidy C metodou polymerázové řetězové reakce (PCR) (indikativní aktivní hepatitidy C - screening se obecně provádí protilátkou proti hepatitidě C [HepCAb] a následně RNA viru hepatitidy C pomocí PCR, pokud je HepCAb pozitivní); jedinci s virem hepatitidy B potlačeným při léčbě a dříve léčeným/eradikovaným virem hepatitidy C jsou způsobilí pro studii

• Osoby pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) NEJSOU z této studie vyloučeny, ale HIV pozitivní subjekty musí mít:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardním testu založeném na PCR
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože KRT-232 (AMG 232) je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky KRT-232 (AMG 232), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena KRT-232 (AMG 232); tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Ženy, které kojí/kojí nebo plánují kojit během studie do 1 týdne po podání poslední dávky studovaného léku
• Subjekty s předchozí léčbou inhibitorem MDM2