Testen der Zugabe von KRT-232 (AMG 232) zur üblichen Chemotherapie bei rezidiviertem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines multiplen Myeloms haben

• Die Probanden müssen eine messbare Krankheit haben, wie durch mindestens eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Serumspiegel des monoklonalen Proteins M-Protein >= 0,5 g/dl
  • M-Protein-Ausscheidung im Urin von >= 200 mg über einen Zeitraum von 24 Stunden
  • Beteiligter Gehalt an freien Leichtketten >= 10 mg/dL, zusammen mit einem anormalen Verhältnis freier Leichtketten

• Die Probanden müssen eine Krankheit haben, die nach ihrer letzten Therapie rezidiviert und/oder refraktär ist, wobei progressive Krankheit (PD) definiert ist als ein Anstieg von 25 % vom niedrigsten Ansprechwert in einem oder mehreren der folgenden Punkte:

  • Serum-M-Komponenten-Protein (der absolute Anstieg muss >= 0,5 g/dL sein) und/oder
  • Protein der M-Komponente im Urin (der absolute Anstieg muss >= 200 mg/24 Stunden betragen) und/oder
  • Nur bei Personen ohne messbaren Serum- und Urin-M-Protein-Spiegel: Der Unterschied zwischen beteiligten und unbeteiligten freien Leichtketten (FLC)-Spiegeln (absoluter Anstieg) muss > 10 mg/dL betragen
  • Eindeutige Entwicklung neuer Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome oder deutliche Vergrößerung bestehender Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome
  • Entwicklung einer Hyperkalzämie (korrigiertes Serumkalzium > 11,5 mg/dL), die ausschließlich auf die Störung der Plasmazellproliferation zurückzuführen ist
• Patienten mit ein bis drei Therapielinien für ihre Krankheit, wobei eine Therapielinie als ein oder mehrere Zyklen eines geplanten Behandlungsprogramms definiert ist; Unter Verwendung dieser Definition würde die Behandlung mit Induktionstherapie, gefolgt von Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation und schließlich Erhaltungstherapie eine Linie darstellen, vorausgesetzt, dass das multiple Myelom zu keinem Zeitpunkt während dieses Zeitraums die Kriterien für eine Progression erfüllte

• Die Probanden müssen ihre letzte medikamentöse Therapie gegen multiples Myelom in den folgenden Zeiträumen abgeschlossen haben:

  • Antitumortherapie (Chemotherapie, Antikörpertherapie, zielgerichtete Molekulartherapie, Retinoidtherapie, Hormontherapie oder Prüfpräparat) mindestens 21 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Kortikosteroide mindestens 3 Wochen vor Beginn der Behandlung mit KRT-232 (AMG 232) + KRd, außer einer Dexamethason-äquivalenten Dosis von < 4 mg/Tag
  • Autologe Stammzelltransplantation mindestens 12 Wochen vor Beginn von KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Allogene Stammzelltransplantation mindestens 24 Wochen vor Beginn von KRT-232 (AMG 232) + KRd, und diese Probanden dürfen auch KEINE mittelschwere bis schwere aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) haben.
• Die Probanden müssen >= 18 Jahre alt sein. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von KRT-232 (AMG 232) in Kombination mit KRd verfügbar sind, sind Personen unter 18 Jahren von dieser Studie ausgeschlossen
• Die Probanden müssen den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky > = 60 %) haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/μl ohne Wachstumsfaktoren innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn
• Thrombozyten >= 50.000 Zellen/mm^3 bei Markplasmazytose < 50 % ODER Thrombozytenzahl >= 30.000 Zellen/mm^3 bei Markplasmazytose >= 50 %
• Hämoglobin >= 8 g/dl innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn
• Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze der Norm (ULN) (< 2,0 x ULN für Probanden mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder < 3,0 x ULN für Probanden, bei denen der indirekte Bilirubinspiegel auf eine extrahepatische Quelle der Erhöhung hindeutet)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Alkalische Phosphatase < 2,0 x ULN (bei Leber- oder Knochenerkrankungen < 3,0 x ULN)
• Kreatinin-Clearance (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]) >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER international normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5
• Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, die auf > 10 % des Knochenmarkraums abzielt, müssen diese mindestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit KRT-232 (AMG 232) + KRd abgeschlossen haben
• Die Probanden müssen in der Lage und bereit sein, Knochenmarkbiopsien/Aspirate und Wangenabstriche wie im Protokoll gefordert bereitzustellen
• Die Probanden müssen bereit sein, sich beim Screening einer Myelom-Genotypisierung auf TP53-Mutation, -Insertion oder -Deletion zu unterziehen
• Die Probanden müssen eine geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben
• Die Auswirkungen von KRT-232 (AMG 232) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; Aus diesem Grund und weil Lenalidomid bekanntermaßen teratogen ist, müssen sich Frauen im gebärfähigen Alter dazu verpflichten, entweder ununterbrochen auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder sich bereit erklären, 2 Formen der angemessenen Empfängnisverhütung zu verwenden oder für die Dauer von ununterbrochen auf den Zeitpunkt der Einverständniserklärung zu verzichten Studienteilnahme über 5 Wochen (Frauen) nach Erhalt der letzten Dosis von KRT-232 (AMG 232), Lenalidomid oder Carfilzomib; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung von KRT-232 (AMG 232) eine angemessene Verhütung anzuwenden; dazu gehört eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (z. Intrauterinpessar [IUP], hormonell [Antibabypille, Injektionen, Hormonpflaster, Vaginalringe oder Implantate] oder Vasektomie des Partners) und eine zusätzliche wirksame Verhütungsmethode (z. männliches Latex- oder synthetisches Kondom, Diaphragma oder Portiokappe)
• Die Probanden müssen in der Lage sein, Medikamente zu schlucken
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Myelom, das rezidiviert und/oder KRd-refraktär ist, wenn es in Kombination verwendet wird, definiert als Fortschreiten der Krankheit während der Therapie oder innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der Therapie
• Die Probanden müssen den Wildtyp (WT) p53-Status auf somatischen Gewebeproben nachweisen, wie durch Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzierung bestimmt; Beachten Sie, dass Patienten mit rezidiviertem Myelom eine schnell proliferierende Krankheit haben und Patienten aufgenommen und mit der Behandlung begonnen werden können, bevor die Ergebnisse dieses Tests vorliegen. Patienten, bei denen eine TP53-Mutation entdeckt wird, werden nach Zyklus eins aus der Studie genommen und können mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) fortfahren; alle eingeschriebenen Patienten werden auf Toxizität überwacht
• Probanden, die sich nicht von den Toxizitäten einer vorherigen Antitumortherapie erholt haben, definiert als, dass sie die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 Grad 0 oder 1 oder die in den Eignungskriterien vorgeschriebenen Werte nicht erreicht haben, mit Ausnahme von Alopezie ( Toxizitäten Grad 2 oder 3 aus einer vorangegangenen Antitumortherapie, die als irreversibel gelten [definiert als > 6 Monate vorhanden und stabil], wie z UND es gibt eine Zustimmung sowohl des Prüfarztes als auch des Sponsors)
• Probanden, die andere Prüfsubstanzen erhalten
• Probanden, die sich innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 1 einer größeren Operation unterzogen haben; Vertebroplastie und/oder Kyphoplastie, die mindestens 1 Woche vor Beginn von KRT-232 (AMG 232) + KRd durchgeführt worden sein muss
• Personen mit bekannter Myelombeteiligung des Zentralnervensystems sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verfälschen würde
• Personen mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie KRT-232 (AMG 232) oder Carfilzomib, Lenalidomid oder Dexamethason zurückzuführen sind
• Die Medikationsliste der Probanden wie pflanzliche Arzneimittel (z. B. Johanniskraut), Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel werden vor Beginn der ersten Dosis von KRT-232 (AMG 232) und bei jedem Klinikbesuch überprüft; alle potenziellen Arzneimittelwechselwirkungen werden mit dem Hauptprüfarzt besprochen und besprochen; die Anwendung bekannter CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite (wie Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Dihydroergotamin, Pimozid, Chinidin, Sirolimus oder Terfanid) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von KRT-232 (AMG 232) ist nicht zulässig gestattet; Andere Medikamente (wie Fentanyl und Oxycodon) können je nach Einschätzung/Bewertung des Prüfarztes zugelassen werden
• Die Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, innerhalb von 7 Tagen nach Studientag 1 ist nicht zulässig, es sei denn, sie wurde vom Sponsor genehmigt; Die Anwendung von Ondansetron ist zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen erlaubt
• Gegenwärtige Anwendung von Warfarin, Faktor-Xa-Inhibitoren und direkten Thrombin-Inhibitoren; Hinweis: Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und prophylaktisches niedrig dosiertes Warfarin sind erlaubt; PT/PTT muss die Einschlusskriterien erfüllen; Probanden, die Warfarin einnehmen, müssen ihre INR genau überwachen lassen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten mit Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studientag 1, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III und höher), instabiler Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, sind ausgeschlossen
• Personen mit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), die die Unfähigkeit verursachen, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom, Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, unkontrollierte entzündliche GI-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Probanden mit Blutungsdiathese in der Vorgeschichte
• Patienten mit aktiver Infektion, die intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen nach Aufnahme in die Studie (Tag 1) benötigen, sind ausgeschlossen
• Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HepBsAg) (Hinweis auf chronische Hepatitis B), positiver Hepatitis-Gesamtkern-Antikörper mit negativem HBsAG (Hinweis auf okkulte Hepatitis B) oder nachweisbare Hepatitis-C-Virus-RNA durch einen Polymerase-Kettenreaktions(PCR)-Assay (Hinweis von aktiver Hepatitis C – Screening wird im Allgemeinen mit Hepatitis-C-Antikörpern [HepCAb] durchgeführt, gefolgt von Hepatitis-C-Virus-RNA durch PCR, wenn HepCAb positiv ist); Patienten mit Hepatitis-B-Virus, die während der Therapie unterdrückt wurden, und zuvor behandeltem/eradiziertem Hepatitis-C-Virus sind für die Studie geeignet

• Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-positive Probanden, die positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) positiv sind, werden NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, aber HIV-positive Probanden müssen:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • CD4-Zahl über 250 Zellen/mcL und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da KRT-232 (AMG 232) ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit KRT-232 (AMG 232) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit KRT-232 (AMG 232) behandelt wird. diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Frauen, die stillen/stillen oder die beabsichtigen, während der Studie bis 1 Woche nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments zu stillen
• Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem MDM2-Inhibitor