インクレチン、インスリン、脂質および炎症に対する FFAR アゴニスト

2 型糖尿病 (T2D) は、世界中で最大の健康問題の 1 つです。 この疾患は肥満と強く関連しており、インスリン抵抗性と軽度の炎症が重要な役割を果たしている前糖尿病状態を経て、膵臓のベータ細胞がインスリン抵抗性を補えなくなる T2D に発展し、高血糖を引き起こします。 最近の推定によると、世界中で 3 億 5000 万人が糖尿病に苦しんでいます。 この疾患は通常、心血管疾患 (CVD)、失明、腎不全、切断などの副次的な合併症により、何年にもわたって生活の質を低下させます。 2 型糖尿病は、西洋世界で 4 番目に多い死因であると推定されており、平均余命が 5 ～ 10 年短くなっています。 健康的な食事と身体活動の増加が T2D の予防に効果的であり、T2D をより適切に制御して CVD のリスクを軽減するのに役立つ可能性があることは、一般的に認められています。 しかし、健康的な食事が何を構成するかについては、一般的な合意はありません。

過去 10 年間で、遊離脂肪酸 (FFA) に応答するいくつかの細胞表面受容体が発見されました。 これらの遊離脂肪酸受容体 (FFAR) は、G タンパク質共役 7 回膜貫通型受容体 (GPR) のスーパーファミリーに属し、すべて代謝プロセス、エネルギー消費、および炎症に関与しています。 その結果、受容体のいくつかは、肥満や T2D などの代謝性および炎症性疾患の治療の潜在的な標的として関心を集めています。

長鎖 FFA によって活性化される FFAR1 (GPR40) は、膵臓の β 細胞で高度に発現され、グルコース刺激インスリン分泌 (GSIS) を増加させます [4]。 FFAR1 は腸内分泌細胞にも発現しており、GLP-1 や GIP などのインクレチン ホルモンの分泌を促進するという証拠があります。 GLP-1 は、GSIS を増加させ、β 細胞の成長を促進し、インスリン感受性を高め、胃の運動性を低下させ、満腹感を高め、体重減少を引き起こす能力があるため、肥満および T2D の治療に非常に興味深いものです。 選択的 FFAR1 アゴニストである TAK-875 を用いた公開された第 II 相臨床試験では、低血糖の発生率を増加させることなく血漿グルコースを減少させる高い有効性が実証されており、T2D 治療の新しい標的として受容体に大きな関心が寄せられています。

不飽和長鎖 FFA によって活性化される FFAR4 (GPR120) は、消化器系、脂肪組織、および β 細胞で発現し、腸細胞からの GLP-1 分泌を促進し、炎症を抑え、インスリンを増加させることが報告されています。脂肪組織の感受性。 特に、機能不全のFFAR4は、最近、マウスとヒトの両方で肥満の発症に関連していました。 これにより、肥満や代謝性疾患の標的としての受容体への関心が大幅に高まっています。 これは、不飽和FFAがFFAR4を介して食事誘発性視床下部炎症を元に戻し、それによって食事誘発性肥満（DIO）マウスの体重を減らすという兆候によって裏付けられています。 したがって、これらのFFARは体内のさまざまな組織で発現し、T2Dや肥満などの代謝および炎症状態に影響を与える可能性があります.

これらの機能が組み合わされており、食物中の豊富な脂肪酸は、FFAR が代謝の栄養感知調節因子と見なすことができることを示唆しています。

重度の肥満の治療によく使用される Roux-en-Y 胃バイパス (RYGB) 手術は、2 型糖尿病患者の糖代謝に即時に有益な効果をもたらすことが多く、多くの場合完全な寛解をもたらします。 これらの効果は、部分的に体重減少とは無関係ですが、手術直後の GLP-1 レベルの大幅な増加によって説明される可能性があります。 したがって、その効果は、回腸の下部への栄養分と膵液の直接的な送達に純粋に依存しているように思われます。 通常、FFA は消化管の上部で急速に吸収されます。 したがって、RYGB 効果の一部は、直接的な栄養素の送達、つまり腸下部での FFA 放出による FFAR1 およびおそらく FFAR4 の腸内分泌刺激によるものである可能性があります。 この PhD プロジェクトで調査される仮説は、FFAR1 と FFAR4 の両方に対して高い有効性が証明されている、特定の天然に存在する多価不飽和 FFA を腸の下部に直接送達することで、RYGB 後に観察される有益な効果を、より少ない費用とより少ない副作用で模倣できるというものです。

遠位小腸への非吸収FFAのより高い負荷の送達は、遠位空腸、回腸および結腸の内腔で観察され、結腸とは無関係であるpH>6.0で溶解する腸溶性コーティングを利用することによって達成することができます。フローラ。 この腸溶性コーティング技術は、回腸および結腸に薬物を送達するために十分に確立されています。 この原則の潜在的な肯定的な効果は、T2D 患者の小さなコホートで最近報告されました。 したがって、腸溶性コーティングペレットを使用して遠位腸に少量のラウリン酸（C12脂肪酸）を送達すると、GLP-1分泌が刺激され、食事に応じて食後のグルコースレベルが低下しました. この研究でテストされた場所では、慢性的な影響はありません。 著者によって示唆されていませんが、GLP-1 の放出の増加には、遠位腸のラウリン酸による FFAR1 および/または FFAR4 の直接刺激が関与している可能性があります。

デンマーク戦略研究評議会が支援する FFARMED プロジェクトの一環として、36 の関連 FFA のスクリーニングと、in vitro で FFAR1 および FFAR4 アゴニストとして作用する能力が、最も強力な天然の FFAR1/FFAR4 デュアル アゴニストを特定するために実施されました。臨床試験用。 これらのうち、多価不飽和脂肪酸（PUFA）であるピノレン酸は、他のものよりも有意に高い有効性を示したため、さらなる研究のために選択されました. この選択をさらにサポートするために、ピノレン酸の効果は、マウスの経口耐糖能試験 (OGTT) の 30 分前に少量 (100 mg/kg) を使用して試験されました。 納得のいくように、精製されたピノレン酸は、コントロール (コーン油) と比較した場合、AUC グルコースおよびピーク グルコース レベルを低下させることにより、耐糖能を大幅に改善しました。 有効性は、医薬品の選択的 FFAR1 アゴニスト (TUG-905) で得られるものと同様でした。 ピノレン酸は、シベリア松の実、朝鮮松の実、その他の松の種子に含まれる脂肪酸です。 ピノレン酸の割合が最も高い (~20%) のは、シベリア松の実とそれらから生産される油に含まれています。 TG としてではなく、加水分解された FFA として与えられた韓国の松の実油は、GLP-1 の分泌を増加させ、太りすぎの女性の食欲を低下させることが報告されています. これは以前の結果を支持し、精製されたピノレン酸のみがマウスのグルコース代謝を改善したことを示しています。

仮説

上記のように、腸内分泌細胞、膵臓ベータ細​​胞、および脂肪組織での FFAR1 および FFAR4 の発現は、1) GLP-1 の分泌の増加、したがってインクレチンを介した GSIS の増加およびグルカゴン分泌の抑制に関連しています 2。 ）GSISに対する直接的なプラスの効果、3）炎症の軽減、4）インスリン感受性の改善、5）エネルギー消費の増加。 上記の調査結果に基づいて、研究者は、シベリアの松の実に由来するピノレン酸を天然の FFAR1/FFAR4 デュアル アゴニストとして使用して、多くの臨床試験を実施しています。

研究者らは、腸溶性コーティングペレットとして与えられた少量のピノレン酸を腸の下部で摂取すると、1) 腸内分泌細胞の FFAR1/FFAR4 を刺激することにより、食事に関連した GLP-1 分泌が増加し、GSIS の改善と満腹感の増加を引き起こすという仮説を立てています 2。 ）ベータ細胞上のFFAR1（およびおそらくFFAR4）を直接刺激することによりGSISを強化し、3）脂肪細胞上のFFAR4を刺激することにより、肥満やT2Dなどのインスリン抵抗性状態で見られる軽度の炎症を軽減します。

目的

仮説を検証するために、このプロジェクトの目的は以下を調査することです。

1. 健康な個人を対象とした5つのパイロット研究における、忍容性、安全性、および血糖値に対するピノレン酸（加水分解された松の実油）およびプラセボ（コーン油）の腸溶性コーティングペレットの効果。
2. I) グルコース、インスリン、GLP-1、GIP およびグルカゴンの循環レベル、II) 血漿脂質および炎症マーカー、III) 食欲評価、および IV) 患者における基質代謝の食事誘発性変化に対するピノレン酸の急性効果T2D およびやせた健康で糖尿病でない肥満の人。
3. I) インクレチン効果、II) GSIS、III) 体組成、IV) 脂質および炎症マーカー、V) 基質代謝、および VI) 組織におけるインスリン抵抗性および炎症のマーカーに対する、1 日 3 回、8 週間与えられたピノレン酸の慢性効果T2D患者および非糖尿病性肥満患者の生検（筋肉および脂肪組織）。

この登録は、計画されている 5 つのパイロット研究の 2 つ目であり、経口ブドウ糖負荷試験と組み合わせて急性投与した場合の、松の実油と加水分解された松の実油のインスリン、グルコース、およびインクレチン ホルモンに対する効果の違いを調査します。