FFAR-Agonist auf Inkretine, Insulin, Lipide und Entzündungen

Typ-2-Diabetes (T2D) ist eine der größten gesundheitlichen Herausforderungen weltweit. Die Krankheit ist stark mit Fettleibigkeit verbunden und entwickelt sich über prädiabetische Zustände, bei denen Insulinresistenz und leichte Entzündungen eine wichtige Rolle spielen, zu T2D, bei dem das Versagen der Betazellen der Bauchspeicheldrüse, die Insulinresistenz zu kompensieren, eine Hyperglykämie verursacht. Jüngsten Schätzungen zufolge leiden weltweit 350 Millionen Menschen an Diabetes. Die Krankheit führt typischerweise zu vielen Jahren eingeschränkter Lebensqualität aufgrund von Nebenwirkungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), Erblindung, Nierenversagen und Amputationen. T2D wird als vierthäufigste Todesursache in der westlichen Welt mit einer um 5-10 Jahre reduzierten Lebenserwartung geschätzt. Es besteht allgemein Einigkeit darüber, dass eine gesunde Ernährung und erhöhte körperliche Aktivität T2D wirksam verhindern und auch dazu beitragen können, eine bessere Kontrolle von T2D zu erreichen und das Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen zu verringern. Es gibt jedoch keine allgemeine Einigkeit darüber, was eine gesunde Ernährung ausmacht.

Während des letzten Jahrzehnts wurden mehrere Zelloberflächenrezeptoren entdeckt, die auf freie Fettsäuren (FFA) ansprechen. Diese freien Fettsäurerezeptoren (FFARs) gehören zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten 7-Transmembranrezeptoren (GPRs) und sind alle an Stoffwechselprozessen, Energieverbrauch und Entzündungen beteiligt. Folglich haben mehrere der Rezeptoren Interesse als potenzielle Ziele für die Behandlung von Stoffwechsel- und Entzündungskrankheiten, einschließlich Fettleibigkeit und T2D, geweckt.

FFAR1 (GPR40), das durch langkettige FFA aktiviert wird, wird in pankreatischen β-Zellen stark exprimiert und erhöht die Glukose-stimulierte Insulinsekretion (GSIS) [4]. Es gibt Hinweise darauf, dass FFAR1 auch in intestinalen enteroendokrinen Zellen exprimiert wird, wo es die Sekretion von Inkretinhormonen wie GLP-1 und GIP fördert. GLP-1 ist hochinteressant für die Behandlung von Adipositas und T2D aufgrund seiner Fähigkeit, GSIS zu erhöhen, das β-Zellwachstum zu steigern, die Insulinsensitivität zu erhöhen, die Magenmotilität zu verringern, das Sättigungsgefühl zu steigern und einen Gewichtsverlust zu bewirken. Die veröffentlichte klinische Phase-II-Studie mit dem selektiven FFAR1-Agonisten TAK-875 zeigte eine hohe Wirksamkeit bei der Senkung der Plasmaglukose ohne erhöhtes Auftreten von Hypoglykämien und hat erhebliches Interesse an dem Rezeptor als neues Ziel für die Behandlung von T2D geweckt.

FFAR4 (GPR120), das durch ungesättigte langkettige FFA aktiviert wird, wird im Magen-Darm-System, im Fettgewebe und in β-Zellen exprimiert und soll die GLP-1-Sekretion aus Darmzellen fördern, Entzündungen entgegenwirken und Insulin erhöhen Empfindlichkeit im Fettgewebe. Bemerkenswerterweise wurde dysfunktionales FFAR4 kürzlich mit der Entwicklung von Fettleibigkeit sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen in Verbindung gebracht. Dies hat das Interesse an dem Rezeptor als Angriffspunkt für Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen erheblich gesteigert. Dies wird durch Hinweise gestützt, dass ungesättigte FFA die ernährungsinduzierte hypothalamische Entzündung durch FFAR4 rückgängig machen und dadurch das Körpergewicht bei ernährungsinduzierten fettleibigen (DIO) Mäusen reduzieren. Diese FFARs werden daher in verschiedenen Geweben im Körper exprimiert, wo sie möglicherweise metabolische und entzündliche Erkrankungen wie T2D und Fettleibigkeit beeinflussen können.

Diese Funktionen kombiniert und die Fülle an Fettsäuren in der Nahrung legen nahe, dass FFARs als nährstoffempfindliche Regulatoren des Stoffwechsels betrachtet werden können.

Die Roux-en-Y-Magenbypass-Operation (RYGB), die häufig zur Behandlung schwerer Fettleibigkeit eingesetzt wird, führt häufig zu sofortigen positiven Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel bei T2D, häufig mit vollständiger Remission. Diese Effekte sind teilweise unabhängig von der Gewichtsabnahme, können aber durch einen signifikanten Anstieg der GLP-1-Spiegel unmittelbar nach der Operation erklärt werden. Somit scheint es, dass die Wirkung ausschließlich von der Zufuhr von Nährstoffen und Pankreassäften direkt zu den unteren Teilen des Ileums abhängt. Normalerweise werden FFA schnell in den oberen Teilen des Gastrointestinaltrakts resorbiert. Es ist daher möglich, dass die RYGB-Effekte teilweise auf die enteroendokrine Stimulation von FFAR1 und vielleicht FFAR4 durch direkte Nährstoffzufuhr, dh FFA-Freisetzung im unteren Darm, zurückzuführen sind. Eine Hypothese, die in diesem PhD-Projekt untersucht werden soll, ist, dass die Abgabe einer spezifischen, natürlich vorkommenden, mehrfach ungesättigten FFA mit nachgewiesener hoher Wirksamkeit sowohl auf FFAR1 als auch auf FFAR4 direkt in den unteren Darm die nach RYGB beobachteten vorteilhaften Wirkungen mit weniger Kosten und weniger Nebenwirkungen nachahmen kann.

Die Abgabe einer höheren Menge nicht absorbierter FFA an den distalen Dünndarm kann erreicht werden, indem man sich die enterische Beschichtung zunutze macht, die sich bei pH > 6,0 auflöst, was im Lumen des distalen Jejunums, Ileums und Dickdarms beobachtet wird und unabhängig vom Dickdarm ist Flora. Diese magensaftresistente Beschichtungstechnologie ist für die Abgabe von Arzneimitteln an das Ileum und den Dickdarm gut etabliert. Der mögliche positive Effekt dieses Prinzips wurde kürzlich in einer kleinen Kohorte von Patienten mit T2D berichtet. Somit stimulierte die Abgabe kleiner Mengen Laurinsäure (eine C12-Fettsäure) an den distalen Darm unter Verwendung magensaftresistent beschichteter Pellets die GLP-1-Sekretion und senkte die postprandialen Glukosespiegel als Reaktion auf Mahlzeiten. In dieser Studie wurden keine chronischen Wirkungen getestet. Obwohl von den Autoren nicht vorgeschlagen, könnte die erhöhte Freisetzung von GLP-1 eine direkte Stimulierung von FFAR1 und/oder FFAR4 durch Laurinsäure im distalen Darm beinhalten.

Als Teil des vom dänischen Rat für strategische Forschung unterstützten FFARMED-Projekts wurde ein Screening von 36 relevanten FFA und ihrer Fähigkeit, in vitro als FFAR1- und FFAR4-Agonisten zu wirken, durchgeführt, um den stärksten natürlich vorkommenden dualen FFAR1/FFAR4-Agonisten zu identifizieren für klinische Studien. Von diesen zeigte die mehrfach ungesättigte Fettsäure (PUFA), Pinolensäure, eine signifikant höhere Wirksamkeit als die anderen und wurde daher für weitere Studien ausgewählt. Um diese Wahl weiter zu untermauern, wurde die Wirkung von Pinolensäure unter Verwendung einer kleinen Dosis (100 mg/kg) getestet, die 30 Minuten vor einem oralen Glukosetoleranztest (OGTT) bei Mäusen verabreicht wurde. Überzeugenderweise verbesserte gereinigte Pinolensäure die Glukosetoleranz signifikant, indem sie die AUC-Glucose- und Peak-Glucose-Spiegel im Vergleich zur Kontrolle (Maisöl) reduzierte. Die Wirksamkeit war ähnlich wie bei einem pharmazeutisch selektiven FFAR1-Agonisten (TUG-905). Pinolensäure ist eine Fettsäure, die in sibirischen Pinienkernen, koreanischen Pinienkernen und den Samen anderer Pinien enthalten ist. Der höchste Anteil an Pinolensäure (~20%) findet sich in sibirischen Pinienkernen und dem daraus hergestellten Öl. Es wurde berichtet, dass koreanisches Pinienkernöl, das als hydrolysiertes FFA, aber nicht als TG verabreicht wird, die Sekretion von GLP-1 erhöht und den Appetit bei übergewichtigen Frauen verringert. Dies unterstützt frühere Ergebnisse und weist darauf hin, dass nur gereinigte Pinolensäure den Glukosestoffwechsel bei Mäusen verbesserte.

Hypothesen

Wie oben beschrieben wurde die Expression von FFAR1 und FFAR4 auf intestinalen enteroendokrinen Zellen, pankreatischen Betazellen und Fettgewebe mit 1) einer erhöhten Sekretion von GLP-1 und damit der Inkretin-vermittelten Erhöhung der GSIS und der Unterdrückung der Glukagonsekretion in Verbindung gebracht, 2 ) eine direkte positive Wirkung auf GSIS, 3) reduzierte Entzündung, 4) verbesserte Insulinsensitivität und 5) erhöhter Energieverbrauch. Basierend auf den oben genannten Ergebnissen führen die Forscher eine Reihe von klinischen Studien mit Pinolensäure aus sibirischen Pinienkernen als natürlich vorkommendem dualem FFAR1/FFAR4-Agonisten durch.

Die Forscher gehen davon aus, dass die Einnahme einer kleinen Menge Pinolensäure, die als magensaftresistente Pellets verabreicht wird, die im unteren Darm aufgelöst werden, 1) die mahlzeitbezogene GLP-1-Sekretion erhöht, indem FFAR1/FFAR4 auf enteroendokrinen Zellen stimuliert wird, was zu einem verbesserten GSIS und einer erhöhten Sättigung führt, 2 ) verstärken GSIS durch direkte Stimulierung von FFAR1 (und vielleicht FFAR4) auf Betazellen und 3) dämpfen die leichte Entzündung, die bei insulinresistenten Zuständen wie Fettleibigkeit und T2D beobachtet wird, indem sie FFAR4 auf Adipozyten stimulieren.

Ziele

Um die Hypothesen zu testen, sind die Ziele dieses Projekts zu untersuchen:

1. Die Wirkung von magensaftresistenten Pellets aus Pinolensäure (hydrolysiertes Pinienkernöl) und Placebo (Maisöl) auf Verträglichkeit, Sicherheit und Blutzuckerwerte in fünf Pilotstudien mit gesunden Personen.
2. Die akuten Wirkungen von Pinolensäure auf mahlzeitinduzierte Veränderungen bei I) zirkulierenden Glukose-, Insulin-, GLP-1-, GIP- und Glukagonspiegeln, II) Plasmalipiden und Entzündungsmarkern, III) Appetitraten und IV) Substratstoffwechsel bei Patienten mit T2D und schlanke gesunde und nicht diabetische fettleibige Personen.
3. Die chronischen Wirkungen von Pinolensäure bei 3-mal täglicher Gabe über 8 Wochen auf I) die Inkretinwirkung, II) GSIS, III) Körperzusammensetzung, IV) Lipide und Entzündungsmarker V) Substratstoffwechsel und VI) Marker der Insulinresistenz und Entzündung im Gewebe Biopsien (Muskel- und Fettgewebe) bei Patienten mit T2D und nicht-diabetischen adipösen Personen.

Diese Registrierung umfasst die zweite von fünf geplanten Pilotstudien und untersucht den Wirkungsunterschied zwischen Pinienkernöl und hydrolysiertem Pinienkernöl auf Insulin, Glukose und Inkretinhormone bei akuter Verabreichung in Kombination mit einem oralen Glukosetoleranztest.