Агонист FFAR на инкретины, инсулин, липиды и воспаление

Диабет 2 типа (СД2) является одной из самых серьезных проблем здравоохранения во всем мире. Заболевание тесно связано с ожирением и развивается от преддиабетических состояний, где важную роль играют резистентность к инсулину и слабовыраженное воспаление, до СД2, при котором неспособность бета-клеток поджелудочной железы компенсировать резистентность к инсулину вызывает гипергликемию. По последним оценкам, 350 миллионов человек во всем мире страдают диабетом. Заболевание обычно приводит к многолетнему снижению качества жизни из-за побочных осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), слепота, почечная недостаточность и ампутации. По оценкам, T2D является 4-й ведущей причиной смерти в западном мире с сокращением ожидаемой продолжительности жизни на 5-10 лет. Общепризнано, что здоровое питание и повышенная физическая активность эффективны для профилактики СД2, а также могут помочь добиться лучшего контроля над СД2 и снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако единого мнения относительно того, что представляет собой здоровое питание, нет.

За последнее десятилетие было обнаружено несколько рецепторов клеточной поверхности, которые реагируют на свободные жирные кислоты (СЖК). Эти рецепторы свободных жирных кислот (FFAR) принадлежат к надсемейству 7-трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком (GPR), и все они участвуют в метаболических процессах, расходе энергии и воспалении. Следовательно, некоторые из рецепторов вызвали интерес как потенциальные мишени для лечения метаболических и воспалительных заболеваний, включая ожирение и СД2.

FFAR1 (GPR40), который активируется длинноцепочечными FFA, высоко экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы и увеличивает стимулированную глюкозой секрецию инсулина (GSIS) [4]. Имеются данные о том, что FFAR1 также экспрессируется в энтероэндокринных клетках кишечника, где он способствует секреции инкретиновых гормонов, таких как GLP-1 и GIP. GLP-1 представляет большой интерес для лечения ожирения и СД2 из-за его способности увеличивать GSIS, усиливать рост β-клеток, повышать чувствительность к инсулину, снижать моторику желудка, повышать чувство сытости и вызывать потерю веса. Опубликованное клиническое исследование фазы II с селективным агонистом FFAR1 TAK-875 продемонстрировало высокую эффективность в снижении уровня глюкозы в плазме без повышения частоты гипогликемии и вызвало значительный интерес к рецептору в качестве новой мишени для лечения СД2.

FFAR4 (GPR120), который активируется ненасыщенными длинноцепочечными FFA, экспрессируется в желудочно-кишечном тракте, жировой ткани и β-клетках и, как сообщается, способствует секреции GLP-1 клетками кишечника, противодействует воспалению и повышает уровень инсулина. чувствительность в жировой ткани. Примечательно, что дисфункциональный FFAR4 недавно был связан с развитием ожирения как у мышей, так и у людей. Это значительно повысило интерес к рецептору как к мишени для лечения ожирения и метаболических заболеваний. Это подтверждается данными о том, что ненасыщенные FFA восстанавливают индуцированное диетой воспаление гипоталамуса через FFAR4 и, таким образом, снижают массу тела у мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO). Таким образом, эти FFAR экспрессируются в различных тканях организма, где они потенциально могут влиять на метаболические и воспалительные состояния, такие как СД2 и ожирение.

Комбинация этих функций и обилие жирных кислот в пище позволяет предположить, что FFAR можно рассматривать как регуляторы метаболизма, чувствительные к питательным веществам.

Операция обходного желудочного анастомоза по Ру (RYGB), часто используемая для лечения тяжелого ожирения, часто приводит к немедленному положительному влиянию на метаболизм глюкозы при СД2, часто с полной ремиссией. Эти эффекты частично не зависят от потери веса, но могут быть объяснены значительным повышением уровня ГПП-1 сразу после операции. Таким образом, оказывается, что эффект зависит исключительно от доставки питательных веществ и панкреатического сока непосредственно в нижние отделы подвздошной кишки. В норме СЖК быстро всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Поэтому возможно, что эффекты RYGB частично обусловлены энтероэндокринной стимуляцией FFAR1 и, возможно, FFAR4 путем прямой доставки питательных веществ, то есть высвобождения FFA в нижних отделах кишечника. Гипотеза, которая будет исследоваться в этом докторском проекте, заключается в том, что доставка специфического природного полиненасыщенного FFA с доказанной высокой эффективностью как в отношении FFAR1, так и FFAR4 непосредственно в нижний отдел кишечника может имитировать положительные эффекты, наблюдаемые после RYGB, с меньшими затратами и меньшим количеством побочных эффектов.

Доставка большего количества неабсорбированных СЖК в дистальный отдел тонкой кишки может быть достигнута за счет использования энтеросолюбильного покрытия, которое растворяется при рН> 6,0, что наблюдается в просвете дистального отдела тощей, подвздошной и толстой кишки и не зависит от толстой кишки. Флора. Эта технология энтеросолюбильного покрытия хорошо зарекомендовала себя для доставки лекарств в подвздошную и толстую кишку. Недавно сообщалось о потенциальном положительном эффекте этого принципа у небольшой когорты пациентов с СД2. Таким образом, доставка небольших количеств лауриновой кислоты (жирная кислота C12) в дистальный отдел кишечника с использованием гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, стимулировала секрецию GLP-1 и снижала постпрандиальные уровни глюкозы в ответ на прием пищи. В этом исследовании не было проверено никаких хронических эффектов. Хотя это и не предполагается авторами, повышенное высвобождение GLP-1 может включать прямую стимуляцию FFAR1 и/или FFAR4 лауриновой кислотой в дистальном отделе кишечника.

В рамках проекта FFARMED, поддерживаемого Датским советом по стратегическим исследованиям, был проведен скрининг 36 соответствующих СЖК и их способность действовать как агонисты FFAR1 и FFAR4 in vitro для выявления наиболее сильного природного двойного агониста FFAR1/FFAR4. для клинических исследований. Из них пиноленовая кислота, полиненасыщенная жирная кислота (ПНЖК), показала значительно более высокую эффективность, чем другие, и поэтому была выбрана для дальнейших исследований. Чтобы дополнительно подтвердить этот выбор, эффект пиноленовой кислоты был протестирован с использованием небольшой дозы (100 мг/кг), введенной за 30 минут до перорального теста на толерантность к глюкозе (ПГТТ) у мышей. Убедительно, что очищенная пиноленовая кислота значительно улучшила толерантность к глюкозе за счет снижения AUC-глюкозы и пиковых уровней глюкозы по сравнению с контролем (кукурузное масло). Эффективность была аналогична эффективности фармацевтического селективного агониста FFAR1 (TUG-905). Пиноленовая кислота — жирная кислота, содержащаяся в орехах кедра сибирского, кедра корейского и семенах других сосен. Самый высокий процент пиноленовой кислоты (~20%) содержится в орехах кедра и полученном из них масле. Сообщалось, что масло корейского кедрового ореха, принимаемое в виде гидролизованного FFA, но не в виде TG, увеличивает секрецию GLP-1 и снижает аппетит у женщин с избыточным весом. Это подтверждает предыдущие результаты и указывает на то, что только очищенная пиноленовая кислота улучшала метаболизм глюкозы у мышей.

Гипотезы

Как описано выше, экспрессия FFAR1 и FFAR4 на энтероэндокринных клетках кишечника, бета-клетках поджелудочной железы и жировой ткани была связана с 1) повышенной секрецией GLP-1 и, следовательно, инкретин-опосредованным повышением GSIS и подавлением секреции глюкагона, 2 ) прямое положительное влияние на GSIS, 3) уменьшение воспаления, 4) улучшение чувствительности к инсулину и 5) увеличение расхода энергии. На основании вышеизложенного исследователи проводят ряд клинических испытаний с использованием пиноленовой кислоты, полученной из орехов сибирского кедра, в качестве природного двойного агониста FFAR1/FFAR4.

Исследователи предполагают, что прием небольшого количества пиноленовой кислоты в виде гранул с энтеросолюбильным покрытием, растворенных в нижних отделах кишечника, будет 1) повышать секрецию GLP-1, связанную с приемом пищи, путем стимуляции FFAR1/FFAR4 на энтероэндокринных клетках, вызывая улучшение GSIS и повышенное чувство сытости, 2 ) усиливают GSIS, напрямую стимулируя FFAR1 (и, возможно, FFAR4) на бета-клетках, и 3) ослабляют слабовыраженное воспаление, наблюдаемое при резистентных к инсулину состояниях, таких как ожирение и СД2, путем стимуляции FFAR4 на адипоцитах.

Цели

Чтобы проверить гипотезы, цели этого проекта состоят в том, чтобы исследовать:

1. Влияние энтеросолюбильных гранул пиноленовой кислоты (гидролизованное масло кедрового ореха) и плацебо (кукурузное масло) на переносимость, безопасность и уровни гликемии в пяти пилотных исследованиях на здоровых людях.
2. Острые эффекты пиноленовой кислоты на вызванные приемом пищи изменения I) циркулирующих уровней глюкозы, инсулина, GLP-1, GIP и глюкагона, II) липидов плазмы и маркеров воспаления, III) оценки аппетита и IV) метаболизма субстратов у пациентов с T2D и стройные здоровые и недиабетические люди с ожирением.
3. Хронические эффекты пиноленовой кислоты, принимаемой 3 раза в день в течение 8 недель, на I) инкретиновый эффект, II) GSIS, III) состав тела, IV) липиды и маркеры воспаления, V) метаболизм субстрата и VI) маркеры инсулинорезистентности и воспаления в тканях биопсии (мышечной и жировой ткани) у пациентов с СД2 и лиц с ожирением, не страдающих диабетом.

Эта регистрация охватывает второе из пяти запланированных пилотных исследований и исследует разницу в действии между маслом кедрового ореха и гидролизованным маслом кедрового ореха на инсулин, глюкозу и инкретиновые гормоны при остром введении в сочетании с пероральным тестом на толерантность к глюкозе.