FFAR agonista na inkretiny, inzulín, lipidy a záněty

Diabetes 2. typu (T2D) je jednou z největších zdravotních výzev na celém světě. Onemocnění je silně spojeno s obezitou a rozvíjí se přes prediabetické stavy, kde hraje důležitou roli inzulinová rezistence a zánět nízkého stupně, k T2D, kde selhání pankreatických beta-buněk kompenzovat inzulinovou rezistenci způsobuje hyperglykémii. Podle nedávných odhadů trpí cukrovkou na celém světě 350 milionů lidí. Toto onemocnění obvykle vede k mnoha letům snížené kvality života v důsledku vedlejších komplikací, jako je kardiovaskulární onemocnění (CVD), slepota, selhání ledvin a amputace. T2D se odhaduje jako 4. hlavní příčina úmrtí v západním světě s o 5-10 let sníženou očekávanou délkou života. Obecně se uznává, že zdravá strava a zvýšená fyzická aktivita jsou účinné v prevenci T2D a také mohou pomoci dosáhnout lepší kontroly T2D a snížit riziko KVO. Nepanuje však všeobecná shoda v tom, co znamená zdravá strava.

Během poslední dekády bylo objeveno několik buněčných povrchových receptorů, které reagují na volné mastné kyseliny (FFA). Tyto receptory volných mastných kyselin (FFAR) patří do nadrodiny 7-transmembránových receptorů spřažených s G proteinem (GPR) a všechny se podílejí na metabolických procesech, výdeji energie a zánětu. V důsledku toho několik receptorů přitáhlo zájem jako potenciální cíle pro léčbu metabolických a zánětlivých onemocnění, včetně obezity a T2D.

FFAR1 (GPR40), který je aktivován FFA s dlouhým řetězcem, je vysoce exprimován v β-buňkách pankreatu a zvyšuje glukózou stimulovanou sekreci inzulínu (GSIS) [4]. Existují důkazy, že FFAR1 je také exprimován ve střevních enteroendokrinních buňkách, kde podporuje sekreci inkretinových hormonů, jako je GLP-1 a GIP. GLP-1 je velmi zajímavý pro léčbu obezity a T2D, protože má schopnost zvýšit GSIS, zvýšit růst β-buněk, zvýšit citlivost na inzulín, snížit motilitu žaludku, zvýšit sytost a způsobit ztrátu hmotnosti. Publikovaná klinická studie fáze II se selektivním agonistou FFAR1 TAK-875 prokázala vysokou účinnost při snižování plazmatické glukózy bez zvýšeného výskytu hypoglykémie a vyvolala značný zájem o receptor jako nový cíl pro léčbu T2D.

FFAR4 (GPR120), který je aktivován nenasycenými FFA s dlouhým řetězcem, je exprimován v gastrointestinálním systému, tukové tkáni a β-buňkách a uvádí se, že podporuje sekreci GLP-1 ze střevních buněk, působí proti zánětu a zvyšuje hladinu inzulínu citlivost v tukové tkáni. Pozoruhodné je, že dysfunkční FFAR4 byl nedávno spojen s rozvojem obezity u myší i lidí. To značně zvýšilo zájem o receptor jako cíl pro obezitu a metabolická onemocnění. To je podpořeno náznaky, že nenasycené FFA vrátí dietou indukovaný hypotalamický zánět prostřednictvím FFAR4, a tím snižují tělesnou hmotnost u dietou indukovaných obézních (DIO) myší. Tyto FFAR jsou tedy exprimovány v různých tkáních v těle, kde mohou potenciálně ovlivnit metabolické a zánětlivé stavy, jako je T2D a obezita.

Kombinace těchto funkcí a hojnost mastných kyselin v potravinách naznačuje, že FFAR lze považovat za regulátory metabolismu snímající živiny.

Operace bypassu žaludku Roux-en-Y (RYGB), často používaná k léčbě těžké obezity, často vede k okamžitým příznivým účinkům na metabolismus glukózy u T2D, často s úplnou remisí. Tyto účinky jsou částečně nezávislé na úbytku hmotnosti, ale lze je vysvětlit významným zvýšením hladin GLP-1 bezprostředně po operaci. Zdá se tedy, že účinek závisí čistě na dodání živin a pankreatických šťáv přímo do spodních částí ilea. Normálně jsou FFA rychle absorbovány v horních částech gastrointestinálního traktu. Je tedy možné, že účinky RYGB jsou částečně způsobeny enteroendokrinní stimulací FFAR1 a možná FFAR4 přímým dodáváním živin, což je uvolňování FFA v dolních střevech. Hypotéza, která má být prozkoumána v tomto doktorandském projektu, je, že dodání specifické přirozeně se vyskytující polynenasycené FFA s prokázanou vysokou účinností na FFAR1 i FFAR4 přímo do dolních střev může napodobovat příznivé účinky pozorované po RYGB s menšími náklady a méně nežádoucími účinky.

Dodání vyšší dávky neabsorbovaných FFA do distálního tenkého střeva lze dosáhnout využitím enterosolventního povlaku, který se rozpouští při pH >6,0, což je pozorováno v lumen distálního jejuna, ilea a tlustého střeva a je nezávislé na tlustém střevě. flóra. Tato technologie enterického potahu je dobře zavedená pro dodávání léčiv do ilea a tlustého střeva. Potenciální pozitivní efekt tohoto principu byl nedávno popsán u malé skupiny pacientů s T2D. Dodání malých množství kyseliny laurové (mastné kyseliny C12) do distálního střeva pomocí enterosolventně potažených pelet tedy stimulovalo sekreci GLP-1 a snižovalo postprandiální hladiny glukózy v reakci na jídlo. V této studii nebyly testovány žádné chronické účinky. Ačkoli to autoři nenavrhli, zvýšené uvolňování GLP-1 by mohlo zahrnovat přímou stimulaci FFAR1 a/nebo FFAR4 kyselinou laurovou v distálním střevě.

V rámci projektu FFARMED podporovaného Dánskou radou pro strategický výzkum byl proveden screening 36 relevantních FFA a jejich schopnosti působit jako agonisté FFAR1 a FFAR4 in vitro, aby se identifikoval nejúčinnější přirozeně se vyskytující duální agonista FFAR1/FFAR4. pro klinické studie. Z nich polynenasycená mastná kyselina (PUFA), kyselina pinolenová vykazovala významně vyšší účinnost než ostatní, a proto byla vybrána pro další studie. Pro další podporu této volby byl testován účinek kyseliny pinolenové s použitím malé dávky (100 mg/kg) podané 30 minut před orálním glukózovým tolerančním testem (OGTT) u myší. Přesvědčivě vyčištěná kyselina pinolenová významně zlepšila glukózovou toleranci snížením AUC-glukózy a maximálních hladin glukózy ve srovnání s kontrolou (kukuřičný olej). Účinnost byla podobná účinnosti získané s farmaceuticky selektivním agonistou FFAR1 (TUG-905). Kyselina pinolenová je mastná kyselina obsažená v oříšcích sibiřské borovice, korejské borovice a semenech jiných borovic. Nejvyšší procento kyseliny pinolenové (~20 %) se nachází v oříšcích sibiřské borovice a oleji z nich vyrobeném. O oleji z borovice korejské podávané jako hydrolyzované FFA, ale ne jako TG, bylo hlášeno, že zvyšuje sekreci GLP-1 a snižuje chuť k jídlu u žen s nadváhou. To podporuje předchozí výsledky a ukazuje, že pouze purifikovaná kyselina pinolenová zlepšila metabolismus glukózy u myší.

Hypotézy

Jak je popsáno výše, exprese FFAR1 a FFAR4 na střevních enteroendokrinních buňkách, pankreatických beta-buňkách a tukové tkáni je spojena s 1) zvýšenou sekrecí GLP-1, a tedy s inkretinem zprostředkovaným zvýšením GSIS a supresí sekrece glukagonu, 2 ) přímý pozitivní účinek na GSIS, 3) snížení zánětu, 4) zlepšení citlivosti na inzulín a 5) zvýšení energetického výdeje. Na základě výše uvedených zjištění výzkumníci provádějí řadu klinických studií s použitím kyseliny pinolenové odvozené z oříšků sibiřské borovice jako přirozeně se vyskytujícího duálního agonisty FFAR1/FFAR4.

Vyšetřovatelé předpokládají, že požití malého množství kyseliny pinolenové podávané jako enterosolventní pelety rozpuštěné v dolní části střeva 1) zvýší sekreci GLP-1 související s jídlem stimulací FFAR1/FFAR4 na enteroendokrinních buňkách, což způsobí zlepšení GSIS a zvýšenou sytost, 2 ) zvýšit GSIS přímou stimulací FFAR1 (a možná FFAR4) na beta-buňkách a 3) zmírnit zánět nízkého stupně pozorovaný u stavů rezistentních na inzulín, jako je obezita a T2D, stimulací FFAR4 na adipocytech.

Cíle

Pro ověření hypotéz je cílem tohoto projektu prozkoumat:

1. Účinek enterosolventních pelet kyseliny pinolenové (hydrolyzovaný olej z piniových oříšků) a placeba (kukuřičný olej) na snášenlivost, bezpečnost a hladiny glykémie v pěti pilotních studiích u zdravých jedinců.
2. Akutní účinky kyseliny pinolenové na změny vyvolané jídlem v I) cirkulujících hladinách glukózy, inzulínu, GLP-1, GIP a glukagonu, II) plazmatických lipidech a zánětlivých markerech, III) hodnocení chuti k jídlu a IV) metabolismu substrátu u pacientů s T2D a štíhlí zdraví a nediabetičtí obézní jedinci.
3. Chronické účinky kyseliny pinolenové podávané 3x denně po dobu 8 týdnů na I) inkretinový efekt, II) GSIS, III) složení těla, IV) lipidy a zánětlivé markery V) substrátový metabolismus a VI) markery inzulínové rezistence a zánětu ve tkáni biopsie (svalové a tukové tkáně) u pacientů s T2D a nediabetických obézních jedinců.

Tato registrace pokrývá druhou z pěti plánovaných pilotních studií a zkoumá rozdíl v účinku mezi piniovým olejem a hydrolyzovaným piniovým olejem na inzulín, glukózu a inkretinové hormony při akutním podání v kombinaci s orálním glukózovým tolerančním testem.