인크레틴, 인슐린, 지질 및 염증에 대한 FFAR 작용제

제2형 당뇨병(T2D)은 전 세계적으로 가장 큰 건강 문제 중 하나입니다. 이 질병은 비만과 밀접한 관련이 있으며, 인슐린 저항성과 낮은 등급의 염증이 중요한 역할을 하는 당뇨병 전단계를 통해 췌장 베타 세포가 인슐린 저항성을 보상하지 못하는 T2D로 발전하여 고혈당증을 유발합니다. 최근 추산에 따르면 전 세계적으로 3억 5천만 명이 당뇨병을 앓고 있습니다. 이 질병은 일반적으로 심혈관 질환(CVD), 실명, 신부전 및 절단과 같은 부작용으로 인해 수년간 삶의 질을 저하시킵니다. T2D는 기대 수명이 5-10년 단축되어 서구 세계에서 4번째 주요 사망 원인으로 추정됩니다. 일반적으로 건강한 식단과 증가된 신체 활동이 T2D를 예방하는 데 효과적이며 T2D를 더 잘 제어하고 CVD 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있다는 데 동의합니다. 그러나 건강한 식단이 무엇을 구성하는지에 대한 일반적인 동의는 없습니다.

지난 10년 동안 유리 지방산(FFA)에 반응하는 여러 세포 표면 수용체가 발견되었습니다. 이러한 유리 지방산 수용체(FFAR)는 G 단백질 결합 7-막관통 수용체(GPR)의 수퍼패밀리에 속하며 모두 대사 과정, 에너지 소비 및 염증과 관련되어 있습니다. 결과적으로, 몇몇 수용체는 비만 및 T2D를 포함하는 대사 및 염증성 질환의 치료를 위한 잠재적 표적으로서 관심을 끌었다.

장쇄 FFA에 의해 활성화되는 FFAR1(GPR40)은 췌장 베타 세포에서 고도로 발현되며 포도당 자극 인슐린 분비(GSIS)를 증가시킵니다[4]. FFAR1이 GLP-1 및 GIP와 같은 인크레틴 호르몬의 분비를 촉진하는 장 내분비 세포에서도 발현된다는 증거가 있습니다. GLP-1은 GSIS 증가, β-세포 성장 강화, 인슐린 감수성 증가, 위 운동성 감소, 포만감 증가 및 체중 감소를 유발하는 능력 때문에 비만 및 T2D 치료에 매우 흥미롭습니다. 선택적 FFAR1 작용제 TAK-875를 사용하여 공개된 2상 임상 시험은 저혈당 발생률 증가 없이 혈장 포도당을 감소시키는 데 높은 효능을 입증했으며 T2D 치료를 위한 새로운 표적으로서 수용체에 상당한 관심을 불러일으켰습니다.

불포화 장쇄 FFA에 의해 활성화되는 FFAR4(GPR120)는 위장관계, 지방조직, 베타세포에서 발현되며 장세포에서 GLP-1 분비를 촉진하고 염증을 중화시키며 인슐린을 증가시키는 것으로 보고되고 있다. 지방 조직의 민감도. 특히, 기능 장애가 있는 FFAR4는 최근 쥐와 인간 모두에서 비만의 발달과 관련이 있습니다. 이로 인해 비만 및 대사 질환의 표적으로서 수용체에 대한 관심이 상당히 높아졌습니다. 이는 불포화 FFA가 FFAR4를 통해 식이 유발성 시상하부 염증을 되돌리고 그에 따라 식이 유발 비만(DIO) 마우스의 체중을 감소시킨다는 표시에 의해 뒷받침됩니다. 따라서 이러한 FFAR은 T2D 및 비만과 같은 대사 및 염증 상태에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 신체의 다른 조직에서 발현됩니다.

이러한 기능이 결합되고 식품에 지방산이 풍부하다는 사실은 FFAR이 신진대사의 영양소 감지 조절자로 간주될 수 있음을 시사합니다.

심각한 비만을 치료하는 데 종종 사용되는 Roux-en-Y 위 우회술(RYGB) 수술은 종종 완전한 관해와 함께 T2D의 포도당 대사에 즉각적인 유익한 효과를 초래합니다. 이러한 효과는 부분적으로 체중 감소와 무관하지만 수술 직후 GLP-1 수준의 상당한 증가로 설명될 수 있습니다. 따라서 그 효과는 순전히 회장 하부로 직접 영양분과 췌장액을 전달하는 데 달려 있는 것으로 보입니다. 일반적으로 FFA는 위장관 상부에서 빠르게 흡수됩니다. 따라서 RYGB 효과는 부분적으로 직접 영양소 전달, 즉 하부 장에서 FFA 방출에 의한 FFAR1 및 아마도 FFAR4의 장내분비 자극으로 인한 것일 수 있습니다. 이 박사 프로젝트에서 조사할 가설은 FFAR1 및 FFAR4 모두에 대해 입증된 높은 효능을 가진 특정 자연 발생 다중 불포화 FFA를 직접 하부 장으로 전달하면 적은 비용과 적은 부작용으로 RYGB 후 관찰되는 유익한 효과를 모방할 수 있다는 것입니다.

흡수되지 않은 FFA의 더 높은 부하를 원위 소장으로 전달하는 것은 원위 공장, 회장 및 결장의 내강에서 관찰되고 결장과는 독립적인 pH >6.0에서 용해되는 장용 코팅을 이용함으로써 달성될 수 있습니다. 플로라. 이 장용 코팅 기술은 회장과 결장에 약물을 전달하기 위해 잘 확립되어 있습니다. 이 원칙의 잠재적인 긍정적 효과는 최근 T2D 환자의 작은 코호트에서 보고되었습니다. 따라서 소량의 라우르산(C12 지방산)을 장용성 펠릿을 사용하여 원위 장으로 전달하면 GLP-1 분비가 자극되고 식사에 대한 반응으로 식후 포도당 수치가 낮아집니다. 이 연구에서 테스트된 만성 효과는 없습니다. 저자가 제안하지는 않았지만 GLP-1의 증가된 방출은 원위 장에서 라우르산에 의한 FFAR1 및/또는 FFAR4의 직접적인 자극을 포함할 수 있습니다.

덴마크 전략 연구 위원회(Danish Council for Strategic Research)가 지원하는 FFARMED 프로젝트의 일환으로 36개의 관련 FFA 스크리닝과 시험관 내에서 FFAR1 및 FFAR4 작용제 역할을 하는 능력이 가장 강력한 자연 발생 이중 FFAR1/FFAR4 작용제를 식별하기 위해 수행되었습니다. 임상 연구를 위해. 이 중 고도불포화지방산(PUFA)인 피놀렌산이 다른 것들보다 월등히 높은 효능을 보여 추가 연구 대상으로 선정되었다. 이 선택을 뒷받침하기 위해 마우스에서 경구 포도당 내성 검사(OGTT) 30분 전에 주어진 소량(100mg/kg)을 사용하여 피놀렌산의 효과를 테스트했습니다. 확실하게, 정제된 피놀렌산은 대조군(옥수수유)과 비교할 때 AUC-포도당 및 피크-포도당 수준을 감소시켜 포도당 내성을 상당히 개선했습니다. 효능은 약제학적 선택적 FFAR1 작용제(TUG-905)로 얻은 것과 유사하였다. 피놀렌산은 시베리아 잣, 잣 및 기타 소나무의 종자에 함유되어 있는 지방산이다. 가장 높은 비율의 피놀렌산(~20%)은 시베리아 잣과 그로부터 생산된 오일에서 발견됩니다. TG가 아닌 가수분해된 FFA로 제공되는 한국 잣 기름은 과체중 여성에서 GLP-1의 분비를 증가시키고 식욕을 감소시키는 것으로 보고되었습니다. 이는 이전 결과를 뒷받침하며 정제된 피놀렌산만이 마우스에서 포도당 대사를 개선했음을 나타냅니다.

가설

위에서 설명한 바와 같이, 장 내분비 세포, 췌장 베타 세포 및 지방 조직에서 FFAR1 및 FFAR4의 발현은 1) GLP-1의 증가된 분비와 그에 따른 GSIS의 인크레틴 매개 증가 및 글루카곤 분비 억제, 2와 관련이 있습니다. ) GSIS에 대한 직접적인 긍정적 효과, 3) 염증 감소, 4) 인슐린 감수성 개선 및 5) 에너지 소비 증가. 위의 연구 결과를 바탕으로 연구자들은 자연 발생 이중 FFAR1/FFAR4 작용제로 시베리아 잣에서 추출한 피놀렌산을 사용하여 다수의 임상 시험을 수행하고 있습니다.

연구자들은 소장에서 용해된 장용성 알갱이로 제공되는 소량의 피놀렌산 섭취가 1) 장내분비 세포에서 FFAR1/FFAR4를 자극하여 GSIS를 개선하고 포만감을 증가시켜 식사 관련 GLP-1 분비를 증가시키고, 2 ) 베타 세포에서 FFAR1(및 아마도 FFAR4)을 직접 자극하여 GSIS를 강화하고, 3) 지방세포에서 FFAR4를 자극하여 비만 및 T2D와 같은 인슐린 저항성 상태에서 보이는 저등급 염증을 약화시킵니다.

목표

가설을 테스트하기 위해 이 프로젝트의 목표는 다음을 조사하는 것입니다.

1. 건강한 개인을 대상으로 한 5개의 파일럿 연구에서 피놀렌산(가수분해 잣 오일)과 위약(옥수수 오일)의 장용 코팅 펠릿이 내약성, 안전성 및 혈당 수준에 미치는 영향.
2. I) 포도당, 인슐린, GLP-1, GIP 및 글루카곤의 순환 수준, II) 혈장 지질 및 염증 마커, III) 식욕 등급 및 IV) 기질 대사의 식사 유발 변화에 대한 피놀렌산의 급성 효과 T2D 및 날씬한 건강한 비당뇨 비만 개인.
3. I) 인크레틴 효과, II) GSIS, III) 체성분, IV) 지질 및 염증 마커 V) 기질 대사 및 VI) 조직의 인슐린 저항성 및 염증 마커에 대한 피놀렌산을 8주간 매일 3회 투여한 만성 효과 T2D 및 비당뇨병 비만 환자의 생검(근육 및 지방 조직).

이 등록은 5개의 계획된 파일럿 연구 중 두 번째 연구를 다루며 경구 포도당 내성 테스트와 함께 급성 투여했을 때 인슐린, 포도당 및 인크레틴 호르몬에 대한 잣 오일과 가수분해 잣 오일 간의 효과 차이를 조사합니다.