FFAR-agonist på inkretiner, insulin, lipider og inflammation

Type 2-diabetes (T2D) er en af ​​de største sundhedsudfordringer på verdensplan. Sygdommen er stærkt forbundet med fedme og udvikler sig via prædiabetiske tilstande, hvor insulinresistens og lavgradig inflammation spiller en vigtig rolle, til T2D, hvor bugspytkirtlens beta-celle ikke kompenserer for insulinresistens forårsager hyperglykæmi. Ifølge de seneste skøn lider 350 millioner mennesker på verdensplan af diabetes. Sygdommen fører typisk til mange års nedsat livskvalitet på grund af sidekomplikationer som hjertekarsygdomme (CVD), blindhed, nyresvigt og amputationer. T2D anslås at være den 4. hyppigste dødsårsag i den vestlige verden med 5-10 års reduceret forventet levetid. Der er generelt enighed om, at en sund kost og øget fysisk aktivitet er effektive til at forebygge T2D og også kan bidrage til at opnå en bedre kontrol med T2D og reducere risikoen for CVD. Der er dog ikke en generel enighed om, hvad sund kost er.

I løbet af det sidste årti er flere celleoverfladereceptorer, der reagerer på frie fedtsyrer (FFA), blevet opdaget. Disse frie fedtsyrereceptorer (FFAR'er) tilhører superfamilien af ​​G-proteinkoblede 7-transmembrane receptorer (GPR'er), og har alle været impliceret i metaboliske processer, energiforbrug og inflammation. Følgelig har flere af receptorerne tiltrukket sig interesse som potentielle mål for behandling af metaboliske og inflammatoriske sygdomme, herunder fedme og T2D.

FFAR1 (GPR40), som aktiveres af langkædet FFA, er stærkt udtrykt i pancreas β-celler og øger glucose-stimuleret insulinsekretion (GSIS) [4]. Der er tegn på, at FFAR1 også udtrykkes i intestinale enteroendokrine celler, hvor det fremmer sekretion af inkretinhormoner såsom GLP-1 og GIP. GLP-1 er yderst interessant til behandling af fedme og T2D på grund af dets evne til at øge GSIS, øge β-cellevækst, øge insulinfølsomhed, reducere gastrisk motilitet, øge mæthed og forårsage vægttab. Det offentliggjorte fase II kliniske forsøg med den selektive FFAR1-agonist TAK-875 viste høj effektivitet til at reducere plasmaglucose uden øget forekomst af hypoglykæmi og har vakt betydelig interesse for receptoren som et nyt mål for behandling af T2D.

FFAR4 (GPR120), som aktiveres af umættet langkædet FFA, udtrykkes i mave-tarmsystemet, fedtvæv og β-celler og rapporteres at fremme GLP-1 sekretion fra tarmceller, modvirke inflammation og øge insulin følsomhed i fedtvæv. Især var dysfunktionel FFAR4 for nylig forbundet med udviklingen af ​​fedme hos både mus og mennesker. Dette har øget interessen for receptoren som mål for fedme og stofskiftesygdomme betydeligt. Dette understøttes af indikationer på, at umættet FFA vender diæt-induceret hypothalamus inflammation gennem FFAR4 og derved reducerer kropsvægten hos diæt-inducerede fede (DIO) mus. Disse FFAR'er udtrykkes således i forskellige væv i kroppen, hvor de potentielt kan påvirke metaboliske og inflammatoriske tilstande såsom T2D og fedme.

Disse funktioner kombineret og overfloden af ​​fedtsyrer i fødevarer tyder på, at FFAR'er kan betragtes som næringsstoffølende regulatorer af metabolisme.

Roux-en-Y gastrisk bypass-operation (RYGB), der ofte bruges til at behandle svær fedme, resulterer ofte i øjeblikkelige gavnlige effekter på glukosemetabolismen i T2D, ofte med fuldstændig remission. Disse effekter er til dels uafhængige af vægttabet, men kan forklares med en signifikant stigning i GLP-1-niveauet umiddelbart efter operationen. Det ser således ud til, at effekten udelukkende afhænger af levering af næringsstoffer og bugspytkirtelsaft direkte til de nedre dele af ileum. Normalt optages FFA hurtigt i de øvre dele af mave-tarmkanalen. Det er derfor muligt, at RYGB-effekterne delvist skyldes enteroendokrin stimulering af FFAR1 og måske FFAR4 ved direkte tilførsel af næringsstoffer, det vil sige FFA-frigivelse i de nedre tarme. En hypotese, der skal undersøges i dette ph.d.-projekt er, at levering af en specifik naturligt forekommende flerumættet FFA med dokumenteret høj effekt på både FFAR1 og FFAR4 direkte til de nedre tarme kan efterligne de gavnlige effekter observeret efter RYGB med færre omkostninger og færre bivirkninger.

Levering af en højere belastning af uabsorberet FFA til den distale tyndtarm kan opnås ved at drage fordel af en enterisk belægning, der opløses ved pH >6,0, som observeres i lumen af ​​distale jejunum, ileum og colon, og som er uafhængig af colon flora. Denne enteriske coatingteknologi er veletableret til levering af lægemidler til ileum og colon. Den potentielle positive effekt af dette princip blev for nylig rapporteret i en lille kohorte af patienter med T2D. Således stimulerede levering af små mængder laurinsyre (en C12-fedtsyre) til den distale tarm ved hjælp af enterisk coatede pellets GLP-1-sekretion og sænkede postprandiale glukoseniveauer som svar på måltider. Ingen kroniske effekter blev testet i denne undersøgelse. Selvom det ikke er foreslået af forfatterne, kunne den øgede frigivelse af GLP-1 involvere direkte stimulering af FFAR1 og/eller FFAR4 med laurinsyre i den distale tarm.

Som en del af FFARMED-projektet støttet af Det Strategiske Forskningsråd er der gennemført en screening af 36 relevante FFA og deres evne til at fungere som FFAR1- og FFAR4-agonister in vitro for at identificere den mest potente naturligt forekommende dobbelte FFAR1/FFAR4-agonist. til kliniske undersøgelser. Af disse udviste den flerumættede fedtsyre (PUFA), pinolensyre en signifikant højere effekt end de andre, og blev derfor udvalgt til yderligere undersøgelser. For yderligere at understøtte dette valg er effekten af ​​pinolensyre blevet testet med en lille dosis (100 mg/kg) givet 30 minutter før en oral glukosetolerancetest (OGTT) hos mus. Det er overbevisende, at renset pinolensyre forbedrede glukosetolerancen signifikant ved at reducere AUC-glucose- og peak-glucoseniveauer sammenlignet med kontrol (majsolie). Effektiviteten svarede til den, der blev opnået med en farmaceutisk selektiv FFAR1-agonist (TUG-905). Pinolensyre er en fedtsyre indeholdt i sibiriske pinjekerner, koreanske pinjekerner og frø fra andre fyrretræer. Den højeste procentdel af pinolensyre (~20%) findes i sibiriske pinjekerner og den olie, der produceres af dem. Koreansk pinjekerneolie givet som hydrolyseret FFA, men ikke som TG, er blevet rapporteret at øge udskillelsen af ​​GLP-1 og mindske appetitten hos overvægtige kvinder. Dette understøtter tidligere resultater og indikerer, at kun renset pinolensyre forbedrede glukosemetabolismen hos mus.

Hypoteser

Som beskrevet ovenfor er ekspressionen af ​​FFAR1 og FFAR4 på intestinale enteroendokrine celler, pancreas beta-celler og fedtvæv blevet forbundet med 1) øget sekretion af GLP-1 og dermed den inkretin-medierede stigning i GSIS og suppression af glukagon sekretion, 2 ) en direkte positiv effekt på GSIS, 3) reduceret inflammation, 4) forbedret insulinfølsomhed og 5) øget energiforbrug. Baseret på ovenstående resultater udfører efterforskerne en række kliniske forsøg med pinolensyre afledt af sibiriske pinjekerner som en naturligt forekommende dobbelt FFAR1/FFAR4-agonist.

Forskerne antager, at indtagelse af en lille mængde pinolensyre givet som enterisk coatede pellets opløst i de nedre tarme vil 1) øge måltidsrelateret GLP-1 sekretion ved at stimulere FFAR1/FFAR4 på enteroendokrine celler, hvilket forårsager forbedret GSIS og øget mæthed, 2 ) forbedre GSIS ved direkte at stimulere FFAR1 (og måske FFAR4) på ​​beta-celler, og 3) dæmpe den lavgradige inflammation, der ses ved insulinresistente tilstande såsom fedme og T2D ved at stimulere FFAR4 på adipocytter.

Mål

For at teste hypoteserne er formålet med dette projekt at undersøge:

1. Effekten af ​​enterisk coatede pellets af pinolensyre (hydrolyseret pinjekerneolie) og placebo (majsolie) på tolerabilitet, sikkerhed og niveauer af glykæmi i fem pilotundersøgelser af raske individer.
2. De akutte virkninger af pinolensyre på måltidsinducerede ændringer i I) cirkulerende niveauer af glucose, insulin, GLP-1, GIP og glucagon, II) plasmalipider og inflammatoriske markører, III) appetitvurderinger og IV) substratmetabolisme hos patienter med T2D og magre sunde og ikke-diabetiske overvægtige individer.
3. De kroniske virkninger af pinolensyre givet 3 gange dagligt i 8 uger på I) inkretineffekten, II) GSIS, III) kropssammensætning, IV) lipider og inflammatoriske markører V) substratmetabolisme og VI) markører for insulinresistens og inflammation i væv biopsier (muskel- og fedtvæv) hos patienter med T2D og ikke-diabetiske overvægtige personer.

Denne registrering dækker det andet af fem planlagte pilotstudier og undersøger forskellen i effekt mellem pinjekerneolie og hydrolyseret pinjekerneolie på insulin, glucose og inkretinhormoner, når de administreres akut i kombination med en oral glucosetolerancetest.