Agoniste de la FFAR sur les incrétines, l'insuline, les lipides et l'inflammation

Le diabète de type 2 (DT2) est l'un des plus grands problèmes de santé dans le monde. La maladie est fortement associée à l'obésité et se développe via des conditions pré-diabétiques, où la résistance à l'insuline et l'inflammation de bas grade jouent un rôle important, jusqu'au DT2, où l'incapacité des cellules bêta pancréatiques à compenser la résistance à l'insuline provoque une hyperglycémie. Selon des estimations récentes, 350 millions de personnes dans le monde souffrent de diabète. La maladie entraîne généralement de nombreuses années de qualité de vie réduite en raison de complications secondaires telles que les maladies cardiovasculaires (MCV), la cécité, l'insuffisance rénale et les amputations. On estime que le DT2 est la 4e cause de décès dans le monde occidental avec une espérance de vie réduite de 5 à 10 ans. Il est généralement admis qu'une alimentation saine et une activité physique accrue sont efficaces pour prévenir le DT2 et peuvent également aider à mieux contrôler le DT2 et à réduire le risque de MCV. Il n'y a cependant pas d'accord général sur ce qu'est une alimentation saine.

Au cours de la dernière décennie, plusieurs récepteurs de surface cellulaire qui répondent aux acides gras libres (FFA) ont été découverts. Ces récepteurs des acides gras libres (FFAR) appartiennent à la superfamille des récepteurs 7-transmembranaires couplés aux protéines G (GPR) et ont tous été impliqués dans les processus métaboliques, la dépense énergétique et l'inflammation. Par conséquent, plusieurs des récepteurs ont suscité de l'intérêt en tant que cibles potentielles pour le traitement de maladies métaboliques et inflammatoires, notamment l'obésité et le DT2.

FFAR1 (GPR40), qui est activé par les FFA à longue chaîne, est fortement exprimé dans les cellules β pancréatiques et augmente la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (GSIS) [4]. Il existe des preuves que FFAR1 est également exprimé dans les cellules entéroendocrines intestinales, où il favorise la sécrétion d'hormones incrétines telles que GLP-1 et GIP. Le GLP-1 est très intéressant pour le traitement de l'obésité et du DT2 en raison de sa capacité à augmenter le GSIS, à améliorer la croissance des cellules β, à augmenter la sensibilité à l'insuline, à réduire la motilité gastrique, à augmenter la satiété et à provoquer une perte de poids. L'essai clinique de phase II publié avec l'agoniste sélectif de FFAR1 TAK-875 a démontré une efficacité élevée dans la réduction du glucose plasmatique sans augmentation de l'incidence de l'hypoglycémie, et a suscité un intérêt considérable pour le récepteur en tant que nouvelle cible pour le traitement du DT2.

FFAR4 (GPR120), qui est activé par les FFA à longue chaîne insaturés, est exprimé dans le système gastro-intestinal, le tissu adipeux et les cellules β, et est signalé comme favorisant la sécrétion de GLP-1 par les cellules intestinales, pour contrer l'inflammation et pour augmenter l'insuline sensibilité dans le tissu adipeux. Notamment, FFAR4 dysfonctionnel a récemment été lié au développement de l'obésité chez les souris et les humains. Cela a considérablement augmenté l'intérêt pour le récepteur en tant que cible de l'obésité et des maladies métaboliques. Ceci est étayé par des indications selon lesquelles les FFA insaturés inversent l'inflammation hypothalamique induite par l'alimentation via FFAR4 et réduisent ainsi le poids corporel chez les souris obèses induites par l'alimentation (DIO). Ces FFAR sont ainsi exprimés dans différents tissus de l'organisme où ils peuvent potentiellement affecter des conditions métaboliques et inflammatoires telles que le DT2 et l'obésité.

Ces fonctions combinées et l'abondance d'acides gras dans les aliments suggèrent que les FFAR peuvent être considérés comme des régulateurs de détection des nutriments du métabolisme.

La chirurgie de pontage gastrique Roux-en-Y (RYGB), souvent utilisée pour traiter l'obésité sévère, entraîne fréquemment des effets bénéfiques immédiats sur le métabolisme du glucose dans le DT2, souvent avec une rémission complète. Ces effets sont en partie indépendants de la perte de poids, mais peuvent s'expliquer par une augmentation significative des taux de GLP-1 immédiatement après la chirurgie. Ainsi, il apparaît que l'effet dépend uniquement de l'apport de nutriments et de sucs pancréatiques directement dans les parties inférieures de l'iléon. Normalement, les FFA sont rapidement absorbés dans les parties supérieures du tractus gastro-intestinal. Il est donc possible que les effets du RYGB soient en partie dus à la stimulation entéroendocrinienne de FFAR1 et peut-être de FFAR4 par apport direct de nutriments, c'est-à-dire la libération de FFA dans les intestins inférieurs. Une hypothèse à étudier dans ce projet de doctorat est que l'administration d'un FFA polyinsaturé naturel spécifique avec une efficacité élevée prouvée sur FFAR1 et FFAR4 directement dans l'intestin grêle peut imiter les effets bénéfiques observés après RYGB avec moins de dépenses et moins d'effets indésirables.

L'administration d'une charge plus élevée de FFA non absorbés dans l'intestin grêle distal peut être obtenue en tirant parti de l'enrobage entérique qui se dissout à pH> 6,0, qui est observé dans la lumière du jéjunum distal, de l'iléon et du côlon, et est indépendant du côlon flore. Cette technologie d'enrobage entérique est bien établie pour administrer des médicaments à l'iléon et au côlon. L'effet positif potentiel de ce principe a été récemment rapporté dans une petite cohorte de patients atteints de DT2. Ainsi, la livraison de petites quantités d'acide laurique (un acide gras C12) dans l'intestin distal à l'aide de pastilles à enrobage entérique a stimulé la sécrétion de GLP-1 et abaissé les taux de glucose postprandiaux en réponse aux repas. Aucun effet chronique n'a été testé dans cette étude. Bien que non suggéré par les auteurs, la libération accrue de GLP-1 pourrait impliquer une stimulation directe de FFAR1 et/ou FFAR4 par l'acide laurique dans l'intestin distal.

Dans le cadre du projet FFARMED soutenu par le Conseil danois pour la recherche stratégique, un examen de 36 FFA pertinents et de leur capacité à agir comme agonistes FFAR1 et FFAR4 in vitro a été réalisé pour identifier le double agoniste naturel FFAR1/FFAR4 le plus puissant. pour les études cliniques. Parmi ceux-ci, l'acide gras polyinsaturé (AGPI), l'acide pinolénique a montré une efficacité significativement plus élevée que les autres, et a donc été sélectionné pour des études ultérieures. Pour étayer davantage ce choix, l'effet de l'acide pinolénique a été testé à l'aide d'une petite dose (100 mg/kg) administrée 30 min avant un test de tolérance au glucose par voie orale (OGTT) chez la souris. De manière convaincante, l'acide pinolénique purifié a considérablement amélioré la tolérance au glucose en réduisant l'AUC-glucose et les niveaux de pic de glucose par rapport au témoin (huile de maïs). L'efficacité était similaire à celle obtenue avec un agoniste pharmaceutique sélectif de FFAR1 (TUG-905). L'acide pinolénique est un acide gras contenu dans les pignons de pin de Sibérie, les pignons de pin de Corée et les graines d'autres pins. Le pourcentage le plus élevé d'acide pinolénique (~ 20%) se trouve dans les pignons de pin de Sibérie et l'huile produite à partir de ceux-ci. Il a été rapporté que l'huile de noix de pin coréenne administrée sous forme de FFA hydrolysés, mais pas sous forme de TG, augmente la sécrétion de GLP-1 et diminue l'appétit chez les femmes en surpoids. Cela confirme les résultats précédents et indique que seul l'acide pinolénique purifié a amélioré le métabolisme du glucose chez la souris.

Hypothèses

Comme décrit ci-dessus, l'expression de FFAR1 et FFAR4 sur les cellules entéroendocrines intestinales, les cellules bêta pancréatiques et le tissu adipeux a été liée à 1) une sécrétion accrue de GLP-1 et donc l'augmentation médiée par les incrétines du GSIS et la suppression de la sécrétion de glucagon, 2 ) un effet positif direct sur le GSIS, 3) une réduction de l'inflammation, 4) une amélioration de la sensibilité à l'insuline et 5) une augmentation de la dépense énergétique. Sur la base des résultats ci-dessus, les chercheurs réalisent un certain nombre d'essais cliniques utilisant de l'acide pinolénique dérivé de pignons de pin de Sibérie en tant qu'agoniste double FFAR1/FFAR4 naturel.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'ingestion d'une petite quantité d'acide pinolénique administrée sous forme de pastilles à enrobage entérique dissoutes dans les intestins inférieurs 1) augmentera la sécrétion de GLP-1 liée aux repas en stimulant FFAR1/FFAR4 sur les cellules entéroendocrines, provoquant une amélioration du GSIS et une satiété accrue, 2 ) améliorent le GSIS en stimulant directement FFAR1 (et peut-être FFAR4) sur les cellules bêta, et 3) atténuent l'inflammation de bas grade observée dans les conditions de résistance à l'insuline telles que l'obésité et le DT2 en stimulant FFAR4 sur les adipocytes.

Objectifs

Pour tester les hypothèses, les objectifs de ce projet sont d'étudier :

1. L'effet des pastilles entérosolubles d'acide pinolénique (huile de pignon de pin hydrolysée) et de placebo (huile de maïs) sur la tolérabilité, la sécurité et les niveaux de glycémie dans cinq études pilotes sur des individus en bonne santé.
2. Les effets aigus de l'acide pinolénique sur les changements induits par les repas dans I) les taux circulants de glucose, d'insuline, de GLP-1, de GIP et de glucagon, II) les lipides plasmatiques et les marqueurs inflammatoires, III) les cotes d'appétit et IV) le métabolisme des substrats chez les patients atteints T2D et maigres individus obèses sains et non diabétiques.
3. Les effets chroniques de l'acide pinolénique administré 3 fois par jour pendant 8 semaines sur I) l'effet incrétine, II) GSIS, III) la composition corporelle, IV) les lipides et les marqueurs inflammatoires V) le métabolisme du substrat et VI) les marqueurs de la résistance à l'insuline et de l'inflammation dans les tissus biopsies (musculaire et tissu adipeux) chez les patients atteints de DT2 et les personnes obèses non diabétiques.

Cet enregistrement couvre la deuxième des cinq études pilotes prévues et étudie la différence d'effet entre l'huile de pignon de pin et l'huile de pignon de pin hydrolysée sur l'insuline, le glucose et les hormones incrétines lorsqu'elles sont administrées de manière aiguë en combinaison avec un test de tolérance au glucose par voie orale.