FFAR 对肠促胰岛素、胰岛素、脂质和炎症的激动剂

2 型糖尿病 (T2D) 是全球最大的健康挑战之一。 该疾病与肥胖密切相关，并通过糖尿病前期（其中胰岛素抵抗和低度炎症起重要作用）发展为 T2D，其中胰腺 β 细胞无法代偿胰岛素抵抗导致高血糖。 根据最近的估计，全世界有 3.5 亿人患有糖尿病。 由于心血管疾病 (CVD)、失明、肾衰竭和截肢等并发症，该疾病通常会导致多年的生活质量下降。 据估计，T2D 是西方世界第四大死因，预期寿命缩短 5-10 年。 人们普遍认为，健康饮食和增加体育锻炼可有效预防 T2D，也可能有助于更好地控制 T2D 并降低 CVD 风险。 然而，对于什么是健康饮食，还没有达成普遍共识。

在过去十年中，已经发现了几种对游离脂肪酸 (FFA) 有反应的细胞表面受体。 这些游离脂肪酸受体 (FFAR) 属于 G 蛋白偶联 7 跨膜受体 (GPR) 超家族，并且都与代谢过程、能量消耗和炎症有关。 因此，一些受体作为治疗代谢性疾病和炎症性疾病（包括肥胖症和 T2D）的潜在靶点引起了人们的兴趣。

FFAR1 (GPR40) 由长链 FFA 激活，在胰腺 β 细胞中高表达并增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (GSIS) [4]。 有证据表明 FFAR1 也在肠道肠内分泌细胞中表达，它促进 GLP-1 和 GIP 等肠促胰岛素激素的分泌。 GLP-1 对于治疗肥胖症和 T2D 非常有意义，因为它能够增加 GSIS，增强 β 细胞生长，增加胰岛素敏感性，减少胃动力，增加饱腹感并导致体重减轻。 已发表的选择性 FFAR1 激动剂 TAK-875 的 II 期临床试验表明，在不增加低血糖发生率的情况下，它可以高效降低血糖，并引起人们对该受体作为治疗 T2D 的新靶点的极大兴趣。

FFAR4 (GPR120) 由​​不饱和长链 FFA 激活，在胃肠系统、脂肪组织和 β 细胞中表达，据报道可促进肠细胞分泌 GLP-1，从而抵消炎症并增加胰岛素脂肪组织的敏感性。 值得注意的是，功能失调的 FFAR4 最近与小鼠和人类肥胖的发展有关。 这大大增加了人们对该受体作为肥胖和代谢疾病靶标的兴趣。 这得到了不饱和 FFA 通过 FFAR4 恢复饮食诱导的下丘脑炎症的迹象的支持，从而减轻了饮食诱导的肥胖 (DIO) 小鼠的体重。 因此，这些 FFAR 在身体的不同组织中表达，它们可能会影响代谢和炎症状况，例如 T2D 和肥胖。

这些功能结合在一起，食物中丰富的脂肪酸表明 FFAR 可以被视为新陈代谢的营养感应调节剂。

Roux-en-Y 胃旁路手术 (RYGB) 手术通常用于治疗严重肥胖，经常对 T2D 患者的葡萄糖代谢产生直接有益影响，通常会完全缓解。 这些影响部分与体重减轻无关，但可以用手术后立即显着增加 GLP-1 水平来解释。 因此，该效果似乎完全取决于将营养物质和胰液直接输送到回肠的下部。 正常情况下，FFA 在胃肠道的上部被迅速吸收。 因此，RYGB 效应可能部分是由于直接营养输送对 FFAR1 和 FFAR4 的肠内分泌刺激，即下肠中的 FFA 释放。 在这个博士项目中要研究的一个假设是，将对 FFAR1 和 FFAR4 都证明高效的特定天然多不饱和 FFA 直接递送到下肠可以模拟 RYGB 后观察到的有益效果，而且费用更低，副作用更少。

通过利用在 pH >6.0 时溶解的肠溶包衣，可以将更高负荷的未吸收 FFA 输送到远端小肠，这在远端空肠、回肠和结肠的腔中观察到，并且独立于结肠植物群。 这种肠溶包衣技术已为将药物输送至回肠和结肠而确立。 最近在一小群 T2D 患者中报道了这一原则的潜在积极影响。 因此，使用肠溶包衣的小丸将少量月桂酸（一种 C12 脂肪酸）输送到远端肠道，可刺激 GLP-1 分泌并降低餐后葡萄糖水平以响应进餐。 在本研究中测试的地方没有慢性影响。 尽管作者没有提出，但 GLP-1 释放的增加可能涉及远端肠道中月桂酸对 FFAR1 和/或 FFAR4 的直接刺激。

作为丹麦战略研究委员会支持的 FFARMED 项目的一部分，对 36 种相关的 FFA 及其在体外充当 FFAR1 和 FFAR4 激动剂的能力进行了筛选，以确定最有效的天然 FFAR1/FFAR4 双重激动剂用于临床研究。 其中，多不饱和脂肪酸 (PUFA)、松油酸显示出明显高于其他的功效，因此被选作进一步研究。 为了进一步支持这一选择，在小鼠口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 前 30 分钟，使用小剂量 (100 mg/kg) 测试了松油酸的作用。 令人信服的是，与对照（玉米油）相比，纯化的松油酸通过降低 AUC-葡萄糖和峰值葡萄糖水平显着提高了葡萄糖耐量。 功效与使用药物选择性 FFAR1 激动剂 (TUG-905) 获得的功效相似。 Pinolenic acid 是一种脂肪酸，存在于西伯利亚松子、红松子和其他松树的种子中。 最高比例的蒎油酸 (~20%) 存在于西伯利亚松子和从中提取的油中。 红松子油以水解 FFA 而非 TG 的形式提供，据报道可增加 GLP-1 的分泌并降低超重女性的食欲。 这支持了之前的结果，并表明只有纯化的松油酸才能改善小鼠的葡萄糖代谢。

假设

如上所述，FFAR1 和 FFAR4 在肠肠内分泌细胞、胰腺 β 细胞和脂肪组织上的表达与 1) GLP-1 分泌增加以及肠促胰岛素介导的 GSIS 增加和胰高血糖素分泌抑制有关，2 ) 对 GSIS 的直接积极影响，3) 减少炎症，4) 改善胰岛素敏感性和 5) 增加能量消耗。 基于上述发现，研究人员正在使用从西伯利亚松子中提取的松油酸作为天然存在的双重 FFAR1/FFAR4 激动剂进行多项临床试验。

研究人员假设，摄入少量以肠溶微丸形式溶解在小肠中的松油酸将 1) 通过刺激肠内分泌细胞上的 FFAR1/FFAR4 增加与膳食相关的 GLP-1 分泌，从而改善 GSIS 并增加饱腹感，2 ) 通过直接刺激 β 细胞上的 FFAR1（可能还有 FFAR4）来增强 GSIS，以及 3) 通过刺激脂肪细胞上的 FFAR4 来减轻肥胖和 T2D 等胰岛素抵抗疾病中出现的低度炎症。

宗旨

为了检验假设，该项目的目的是调查：

1. 在健康个体的五项初步研究中，皮油酸（水解松子油）和安慰剂（玉米油）的肠溶包衣颗粒对耐受性、安全性和血糖水平的影响。
2. 皮诺酸对膳食引起的变化的急性影响 I) 葡萄糖、胰岛素、GLP-1、GIP 和胰高血糖素的循环水平，II) 血浆脂质和炎症标志物，III) 食欲等级，以及 IV) 患者的底物代谢T2D 和瘦的健康和非糖尿病肥胖个体。
3. 皮油酸每天 3 次，持续 8 周对 I) 肠促胰岛素作用、II) GSIS、III) 身体成分、IV) 脂质和炎症标志物 V) 底物代谢和 VI) 胰岛素抵抗标志物和组织炎症标志物的慢性影响T2D 患者和非糖尿病肥胖个体的活检（肌肉和脂肪组织）。

该注册涵盖了五项计划中的试点研究中的第二项，旨在研究松子油和水解松子油在与口服葡萄糖耐量试验相结合时对胰岛素、葡萄糖和肠促胰岛素的影响差异。