FFAR-agonist på inkretiner, insulin, lipider og betennelse

Type 2 diabetes (T2D) er en av verdens største helseutfordringer. Sykdommen er sterkt assosiert med fedme, og utvikler seg via pre-diabetiske tilstander, hvor insulinresistens og lavgradig betennelse spiller en viktig rolle, til T2D, hvor svikt i bukspyttkjertelens beta-celle til å kompensere for insulinresistens gir hyperglykemi. Ifølge nyere estimater lider 350 millioner mennesker over hele verden av diabetes. Sykdommen fører typisk til mange år med redusert livskvalitet på grunn av sidekomplikasjoner som hjerte- og karsykdommer (CVD), blindhet, nyresvikt og amputasjoner. T2D anslås å være den fjerde ledende dødsårsaken i den vestlige verden med 5-10 års redusert forventet levealder. Det er generelt enighet om at et sunt kosthold og økt fysisk aktivitet er effektive for å forebygge T2D, og ​​kan også bidra til å oppnå bedre kontroll over T2D og redusere risikoen for hjerte- og karsykdommer. Det er imidlertid ingen generell enighet om hva et sunt kosthold er.

I løpet av det siste tiåret har flere celleoverflatereseptorer som reagerer på frie fettsyrer (FFA) blitt oppdaget. Disse frie fettsyrereseptorene (FFAR) tilhører superfamilien av G-proteinkoblede 7-transmembrane reseptorer (GPR), og har alle vært involvert i metabolske prosesser, energiforbruk og betennelse. Følgelig har flere av reseptorene tiltrukket seg interesse som potensielle mål for behandling av metabolske og inflammatoriske sykdommer, inkludert fedme og T2D.

FFAR1 (GPR40), som aktiveres av langkjedet FFA, er sterkt uttrykt i bukspyttkjertelens β-celler og øker glukosestimulert insulinsekresjon (GSIS) [4]. Det er bevis på at FFAR1 også kommer til uttrykk i intestinale enteroendokrine celler, hvor det fremmer sekresjon av inkretinhormoner som GLP-1 og GIP. GLP-1 er svært interessant for behandling av fedme og T2D på grunn av dets evne til å øke GSIS, øke β-cellevekst, øke insulinfølsomheten, redusere gastrisk motilitet, øke metthetsfølelsen og forårsake vekttap. Den publiserte kliniske fase II-studien med den selektive FFAR1-agonisten TAK-875 viste høy effekt i å redusere plasmaglukose uten økt forekomst av hypoglykemi, og har forårsaket betydelig interesse for reseptoren som et nytt mål for behandling av T2D.

FFAR4 (GPR120), som aktiveres av umettet langkjedet FFA, kommer til uttrykk i mage-tarmsystemet, fettvev og β-celler, og er rapportert å fremme GLP-1-sekresjon fra tarmceller, motvirke betennelse og øke insulin følsomhet i fettvev. Spesielt var dysfunksjonell FFAR4 nylig koblet til utviklingen av fedme hos både mus og mennesker. Dette har økt interessen for reseptoren som mål for fedme og metabolske sykdommer betraktelig. Dette støttes av indikasjoner på at umettet FFA reverserer diettindusert hypotalamisk betennelse gjennom FFAR4, og derved reduserer kroppsvekten hos diettinduserte overvektige (DIO) mus. Disse FFAR-ene kommer dermed til uttrykk i forskjellige vev i kroppen hvor de potensielt kan påvirke metabolske og inflammatoriske tilstander som T2D og fedme.

Disse funksjonene kombinert og overfloden av fettsyrer i mat antyder at FFAR-er kan betraktes som regulatorer av stoffskifte som registrerer næringsstoffer.

Roux-en-Y gastrisk bypass-kirurgi (RYGB), ofte brukt til å behandle alvorlig fedme, resulterer ofte i umiddelbare gunstige effekter på glukosemetabolismen i T2D, ofte med fullstendig remisjon. Disse effektene er delvis uavhengige av vekttapet, men kan forklares med en betydelig økning i GLP-1-nivåer umiddelbart etter operasjonen. Dermed ser det ut til at effekten utelukkende avhenger av tilførsel av næringsstoffer og bukspyttkjerteljuice direkte til de nedre delene av ileum. Normalt absorberes FFA raskt i de øvre delene av mage-tarmkanalen. Det er derfor mulig at RYGB-effektene delvis skyldes enteroendokrin stimulering av FFAR1 og kanskje FFAR4 ved direkte tilførsel av næringsstoffer, det vil si frigjøring av FFA i nedre tarm. En hypotese som skal undersøkes i dette PhD-prosjektet er at levering av en spesifikk naturlig forekommende flerumettet FFA med påvist høy effekt på både FFAR1 og FFAR4 direkte til nedre tarm kan etterligne de gunstige effektene observert etter RYGB med mindre kostnader og færre bivirkninger.

Levering av en høyere belastning av uabsorbert FFA til den distale tynntarmen kan oppnås ved å dra nytte av enterisk belegg som oppløses ved pH >6,0, som observeres i lumen av distale jejunum, ileum og colon, og er uavhengig av tykktarmen. flora. Denne enteriske beleggteknologien er godt etablert for å levere medikamenter til ileum og tykktarmen. Den potensielle positive effekten av dette prinsippet ble nylig rapportert i en liten gruppe pasienter med T2D. Dermed stimulerte levering av små mengder laurinsyre (en C12-fettsyre) til den distale tarmen ved bruk av enterisk belagte pellets GLP-1-sekresjon og senket postprandiale glukosenivåer som svar på måltider. Ingen kroniske effekter ble testet i denne studien. Selv om det ikke er foreslått av forfatterne, kan den økte frigjøringen av GLP-1 innebære direkte stimulering av FFAR1 og/eller FFAR4 av laurinsyre i den distale tarmen.

Som en del av FFARMED-prosjektet støttet av Det Danske Strategiske Forskningsråd, er det utført en screening av 36 relevante FFA og deres evne til å fungere som FFAR1- og FFAR4-agonister in vitro for å identifisere den mest potente naturlig forekommende doble FFAR1/FFAR4-agonisten for kliniske studier. Av disse viste den flerumettede fettsyren (PUFA), pinolensyre en signifikant høyere effekt enn de andre, og ble derfor valgt for videre studier. For ytterligere å støtte dette valget, har effekten av pinolensyre blitt testet med en liten dose (100 mg/kg) gitt 30 minutter før en oral glukosetoleransetest (OGTT) på mus. På overbevisende måte forbedret renset pinolensyre glukosetoleransen betydelig ved å redusere AUC-glukose og toppglukosenivåer sammenlignet med kontroll (maisolje). Effekten var lik den oppnådd med en farmasøytisk selektiv FFAR1-agonist (TUG-905). Pinolensyre er en fettsyre som finnes i sibirske pinjekjerner, koreanske pinjekjerner og frøene til andre furutrær. Den høyeste prosentandelen pinolensyre (~20%) finnes i sibirske pinjekjerner og oljen som produseres fra dem. Koreansk pinjekjerneolje gitt som hydrolysert FFA, men ikke som TG, har blitt rapportert å øke utskillelsen av GLP-1 og redusere appetitten hos overvektige kvinner. Dette støtter tidligere resultater, og indikerer at bare renset pinolensyre forbedret glukosemetabolismen hos mus.

Hypoteser

Som beskrevet ovenfor har uttrykket av FFAR1 og FFAR4 på intestinale enteroendokrine celler, pankreas beta-celler og fettvev blitt knyttet til 1) økt sekresjon av GLP-1 og derav inkretinmediert økning i GSIS og undertrykkelse av glukagonsekresjon, 2 ) en direkte positiv effekt på GSIS, 3) redusert betennelse, 4) forbedret insulinfølsomhet og 5) økt energiforbruk. Basert på funnene ovenfor, utfører etterforskerne en rekke kliniske studier med pinolensyre avledet fra sibirske pinjekjerner som en naturlig forekommende dobbel FFAR1/FFAR4-agonist.

Forskerne antar at inntak av en liten mengde pinolensyre gitt som enterisk belagte pellets oppløst i de nedre tarmene vil 1) øke måltidsrelatert GLP-1-sekresjon ved å stimulere FFAR1/FFAR4 på enteroendokrine celler og forårsake forbedret GSIS og økt metthetsfølelse, 2 ) forbedre GSIS ved direkte å stimulere FFAR1 (og kanskje FFAR4) på ​​beta-celler, og 3) dempe lavgradig betennelse som sees ved insulinresistente tilstander som fedme og T2D ved å stimulere FFAR4 på adipocytter.

Mål

For å teste hypotesene er målet med dette prosjektet å undersøke:

1. Effekten av enterisk belagte pellets av pinolensyre (hydrolysert pinjekjernetolje) og placebo (maisolje) på tolerabilitet, sikkerhet og nivåer av glykemi i fem pilotstudier av friske individer.
2. De akutte effektene av pinolensyre på måltidsinduserte endringer i I) sirkulerende nivåer av glukose, insulin, GLP-1, GIP og glukagon, II) plasmalipider og inflammatoriske markører, III) appetittvurderinger og IV) substratmetabolisme hos pasienter med T2D og magre sunne og ikke-diabetiske overvektige individer.
3. De kroniske effektene av pinolensyre gitt 3 ganger daglig i 8 uker på I) inkretineffekten, II) GSIS, III) kroppssammensetning, IV) lipider og inflammatoriske markører V) substratmetabolisme og VI) markører for insulinresistens og betennelse i vev biopsier (muskel- og fettvev) hos pasienter med T2D og ikke-diabetiske overvektige individer.

Denne registreringen dekker den andre av fem planlagte pilotstudier og undersøker forskjellen i effekt mellom pinjekjernetolje og hydrolysert pinjekjernetolje på insulin, glukose og inkretinhormoner når de administreres akutt i kombinasjon med en oral glukosetoleransetest.