FFAR-agonist på inkretiner, insulin, lipider och inflammation

Typ 2-diabetes (T2D) är en av de största hälsoutmaningarna i världen. Sjukdomen är starkt förknippad med fetma och utvecklas via prediabetiska tillstånd, där insulinresistens och låggradig inflammation spelar en viktig roll, till T2D, där bukspottkörtelns betacell inte kan kompensera för insulinresistens orsakar hyperglykemi. Enligt nya uppskattningar lider 350 miljoner människor världen över av diabetes. Sjukdomen leder vanligtvis till många år av minskad livskvalitet på grund av sidokomplikationer som hjärt-kärlsjukdom (CVD), blindhet, njursvikt och amputationer. T2D beräknas vara den fjärde vanligaste dödsorsaken i västvärlden med 5-10 års minskad förväntad livslängd. Det är allmänt överens om att en hälsosam kost och ökad fysisk aktivitet är effektiva för att förebygga T2D, och även kan bidra till att uppnå en bättre kontroll av T2D och minska risken för hjärt-kärlsjukdom. Det råder dock ingen allmän enighet om vad en hälsosam kost är.

Under det senaste decenniet har flera cellytreceptorer som svarar på fria fettsyror (FFA) upptäckts. Dessa fria fettsyrareceptorer (FFAR) tillhör superfamiljen av G-proteinkopplade 7-transmembranreceptorer (GPR) och har alla varit inblandade i metaboliska processer, energiförbrukning och inflammation. Följaktligen har flera av receptorerna väckt intresse som potentiella mål för behandling av metabola och inflammatoriska sjukdomar, inklusive fetma och T2D.

FFAR1 (GPR40), som aktiveras av långkedjig FFA, är starkt uttryckt i pankreatiska β-celler och ökar glukosstimulerad insulinsekretion (GSIS) [4]. Det finns bevis för att FFAR1 också uttrycks i intestinala enteroendokrina celler, där det främjar utsöndring av inkretinhormoner som GLP-1 och GIP. GLP-1 är mycket intressant för behandling av fetma och T2D på grund av dess förmåga att öka GSIS, öka β-celltillväxt, öka insulinkänsligheten, minska magmotiliteten, öka mättnad och orsaka viktminskning. Den publicerade kliniska fas II-studien med den selektiva FFAR1-agonisten TAK-875 visade hög effekt för att reducera plasmaglukos utan ökad incidens av hypoglykemi, och har väckt stort intresse för receptorn som ett nytt mål för behandling av T2D.

FFAR4 (GPR120), som aktiveras av omättad långkedjig FFA, uttrycks i mag-tarmsystemet, fettvävnad och β-celler, och rapporteras främja GLP-1-utsöndring från tarmceller, motverka inflammation och öka insulin känslighet i fettvävnad. Noterbart var dysfunktionell FFAR4 nyligen kopplad till utvecklingen av fetma hos både möss och människor. Detta har avsevärt ökat intresset för receptorn som mål för fetma och metabola sjukdomar. Detta stöds av indikationer på att omättad FFA återställer dietinducerad hypotalamusinflammation genom FFAR4 och därigenom minska kroppsvikten hos dietinducerade fetma (DIO) möss. Dessa FFAR uttrycks alltså i olika vävnader i kroppen där de potentiellt kan påverka metabola och inflammatoriska tillstånd som T2D och fetma.

Dessa funktioner kombinerade och överflödet av fettsyror i maten tyder på att FFAR kan betraktas som näringsavkännande regulatorer av metabolism.

Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) operation, som ofta används för att behandla svår fetma, resulterar ofta i omedelbara positiva effekter på glukosmetabolismen i T2D, ofta med fullständig remission. Dessa effekter är delvis oberoende av viktminskningen, men kan förklaras av en signifikant ökning av GLP-1-nivåerna omedelbart efter operationen. Således verkar det som om effekten enbart beror på leverans av näringsämnen och bukspottkörteljuicer direkt till de nedre delarna av ileum. Normalt absorberas FFA snabbt i de övre delarna av mag-tarmkanalen. Det är därför möjligt att RYGB-effekterna delvis beror på enteroendokrin stimulering av FFAR1 och kanske FFAR4 genom direkt näringstillförsel, det vill säga frisättning av FFA i nedre tarmarna. En hypotes som ska undersökas i detta doktorandprojekt är att leverans av en specifik naturligt förekommande fleromättad FFA med bevisad hög effekt på både FFAR1 och FFAR4 direkt till de nedre tarmarna kan efterlikna de fördelaktiga effekterna som observerats efter RYGB med mindre kostnader och färre negativa effekter.

Tillförsel av en högre belastning av oabsorberad FFA till den distala tunntarmen kan uppnås genom att dra fördel av enterisk beläggning som löser sig vid pH >6,0, vilket observeras i lumen av distala jejunum, ileum och kolon, och är oberoende av tjocktarmen. flora. Denna enteriska beläggningsteknologi är väletablerad för att leverera läkemedel till ileum och tjocktarmen. Den potentiella positiva effekten av denna princip rapporterades nyligen i en liten kohort av patienter med T2D. Tillförsel av små mängder laurinsyra (en C12-fettsyra) till den distala tarmen med användning av entero-belagda pellets stimulerade således GLP-1-utsöndringen och sänkte postprandiala glukosnivåer som svar på måltider. Inga kroniska effekter testades i denna studie. Även om det inte föreslagits av författarna, kan den ökade frisättningen av GLP-1 innebära direkt stimulering av FFAR1 och/eller FFAR4 av laurinsyra i den distala tarmen.

Som en del av FFARMED-projektet som stöds av det danska rådet for strategisk forskning, har en screening av 36 relevanta FFA och deras förmåga att fungera som FFAR1- och FFAR4-agonister in vitro genomförts för att identifiera den mest potenta naturligt förekommande dubbla FFAR1/FFAR4-agonisten för kliniska studier. Av dessa visade den fleromättade fettsyran (PUFA), pinolensyra en signifikant högre effekt än de andra, och valdes därför ut för vidare studier. För att ytterligare stödja detta val har effekten av pinolensyra testats med en liten dos (100 mg/kg) som ges 30 minuter före ett oralt glukostoleranstest (OGTT) på möss. På ett övertygande sätt förbättrade renad pinolensyra glukostoleransen avsevärt genom att minska AUC-glukos och toppglukosnivåer jämfört med kontroll (majsolja). Effekten var liknande den som erhölls med en farmaceutiskt selektiv FFAR1-agonist (TUG-905). Pinolensyra är en fettsyra som finns i sibiriska pinjenötter, koreanska pinjenötter och frön från andra tallar. Den högsta andelen pinolensyra (~20%) finns i sibiriska pinjenötter och oljan som produceras av dem. Koreansk pinjenötsolja givet som hydrolyserad FFA, men inte som TG, har rapporterats öka utsöndringen av GLP-1 och minska aptiten hos överviktiga kvinnor. Detta stöder tidigare resultat och indikerar att endast renad pinolensyra förbättrade glukosmetabolismen hos möss.

Hypoteser

Som beskrivits ovan har uttrycket av FFAR1 och FFAR4 på intestinala enteroendokrina celler, pankreatiska betaceller och fettvävnad kopplats till 1) ökad utsöndring av GLP-1 och därmed den inkretinmedierade ökningen av GSIS och suppression av glukagonutsöndring, 2 ) en direkt positiv effekt på GSIS, 3) minskad inflammation, 4) förbättrad insulinkänslighet och 5) ökad energiförbrukning. Baserat på ovanstående fynd, utför utredarna ett antal kliniska prövningar med pinolensyra som härrör från sibiriska pinjenötter som en naturligt förekommande dubbel FFAR1/FFAR4-agonist.

Utredarna antar att intag av en liten mängd pinolensyra som ges som enterobelagda pellets lösta i de nedre tarmarna kommer 1) att öka måltidsrelaterad GLP-1-utsöndring genom att stimulera FFAR1/FFAR4 på enteroendokrina celler vilket orsakar förbättrad GSIS och ökad mättnad, 2 ) förbättra GSIS genom att direkt stimulera FFAR1 (och kanske FFAR4) på ​​betaceller, och 3) dämpa den låggradiga inflammationen som ses vid insulinresistenta tillstånd som fetma och T2D genom att stimulera FFAR4 på adipocyter.

Mål

För att testa hypoteserna är syftet med detta projekt att undersöka:

1. Effekten av enterodragerade pellets av pinolensyra (hydrolyserad pinjenötsolja) och placebo (majsolja) på tolerabilitet, säkerhet och nivåer av glykemi i fem pilotstudier av friska individer.
2. De akuta effekterna av pinolensyra på måltidsinducerade förändringar i I) cirkulerande nivåer av glukos, insulin, GLP-1, GIP och glukagon, II) plasmalipider och inflammatoriska markörer, III) aptitvärden och IV) substratmetabolism hos patienter med T2D och magra friska och icke-diabetiker överviktiga individer.
3. De kroniska effekterna av pinolensyra som ges 3 gånger dagligen i 8 veckor på I) inkretineffekten, II) GSIS, III) kroppssammansättning, IV) lipider och inflammatoriska markörer V) substratmetabolism och VI) markörer för insulinresistens och inflammation i vävnad biopsier (muskel- och fettvävnad) hos patienter med T2D och icke-diabetes överviktiga individer.

Denna registrering omfattar den andra av fem planerade pilotstudier och undersöker skillnaden i effekt mellan pinjenötsolja och hydrolyserad pinjenötsolja på insulin, glukos och inkretinhormoner när de administreras akut i kombination med ett oralt glukostoleranstest.