Agonista de FFAR en incretinas, insulina, lípidos e inflamación

La diabetes tipo 2 (T2D) es uno de los mayores desafíos de salud en todo el mundo. La enfermedad está fuertemente asociada con la obesidad y se desarrolla a través de condiciones prediabéticas, donde la resistencia a la insulina y la inflamación de bajo grado juegan un papel importante, hasta la DT2, donde la falla de las células beta pancreáticas para compensar la resistencia a la insulina provoca hiperglucemia. Según estimaciones recientes, 350 millones de personas en todo el mundo padecen diabetes. La enfermedad generalmente conduce a muchos años de reducción de la calidad de vida debido a complicaciones secundarias como enfermedad cardiovascular (ECV), ceguera, insuficiencia renal y amputaciones. Se estima que la DT2 es la cuarta causa principal de muerte en el mundo occidental con una esperanza de vida reducida de 5 a 10 años. En general, se acepta que una dieta saludable y una mayor actividad física son eficaces para prevenir la DT2 y también pueden ayudar a lograr un mejor control de la DT2 y reducir el riesgo de ECV. Sin embargo, no existe un acuerdo general sobre lo que constituye una dieta saludable.

Durante la última década se han descubierto varios receptores de superficie celular que responden a los ácidos grasos libres (FFA). Estos receptores de ácidos grasos libres (FFAR) pertenecen a la superfamilia de los receptores transmembrana (GPR) acoplados a proteína G y todos han estado implicados en procesos metabólicos, gasto de energía e inflamación. En consecuencia, varios de los receptores han atraído el interés como objetivos potenciales para el tratamiento de enfermedades metabólicas e inflamatorias, incluidas la obesidad y la DT2.

FFAR1 (GPR40), que es activado por FFA de cadena larga, se expresa en gran medida en las células β pancreáticas y aumenta la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) [4]. Hay evidencia de que FFAR1 también se expresa en células enteroendocrinas intestinales, donde promueve la secreción de hormonas incretinas como GLP-1 y GIP. El GLP-1 es muy interesante para el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2 debido a su capacidad para aumentar el GSIS, mejorar el crecimiento de las células β, aumentar la sensibilidad a la insulina, reducir la motilidad gástrica, aumentar la saciedad y provocar la pérdida de peso. El ensayo clínico de fase II publicado con el agonista selectivo de FFAR1 TAK-875 demostró una alta eficacia en la reducción de la glucosa plasmática sin aumentar la incidencia de hipoglucemia y ha suscitado un interés considerable en el receptor como un nuevo objetivo para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

FFAR4 (GPR120), que es activado por FFA de cadena larga insaturados, se expresa en el sistema gastrointestinal, el tejido adiposo y las células β, y se informa que promueve la secreción de GLP-1 de las células intestinales, para contrarrestar la inflamación y aumentar la insulina. sensibilidad en el tejido adiposo. En particular, el FFAR4 disfuncional se relacionó recientemente con el desarrollo de la obesidad tanto en ratones como en humanos. Esto ha aumentado considerablemente el interés en el receptor como diana para la obesidad y las enfermedades metabólicas. Esto está respaldado por indicaciones de que los FFA insaturados revierten la inflamación hipotalámica inducida por la dieta a través de FFAR4 y, por lo tanto, reducen el peso corporal en ratones obesos inducidos por la dieta (DIO). Por lo tanto, estos FFAR se expresan en diferentes tejidos del cuerpo donde potencialmente pueden afectar condiciones metabólicas e inflamatorias como la diabetes Tipo 2 y la obesidad.

Estas funciones combinadas y la abundancia de ácidos grasos en los alimentos sugieren que los FFAR pueden considerarse reguladores del metabolismo sensibles a los nutrientes.

La cirugía de derivación gástrica en Y de Roux (BGYR), que a menudo se usa para tratar la obesidad severa, frecuentemente produce efectos beneficiosos inmediatos sobre el metabolismo de la glucosa en la DT2, a menudo con una remisión completa. Estos efectos son en parte independientes de la pérdida de peso, pero pueden explicarse por un aumento significativo en los niveles de GLP-1 inmediatamente después de la cirugía. Por tanto, parece que el efecto depende puramente del suministro de nutrientes y jugos pancreáticos directamente a las partes inferiores del íleon. Normalmente, los FFA se absorben rápidamente en las partes superiores del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, es posible que los efectos del RYGB se deban en parte a la estimulación enteroendocrina de FFAR1 y quizás de FFAR4 por el aporte directo de nutrientes, es decir, la liberación de FFA en el intestino delgado. Una hipótesis que se investigará en este proyecto de doctorado es que la administración de un FFA poliinsaturado natural específico con alta eficacia comprobada tanto en FFAR1 como en FFAR4 directamente en el intestino grueso puede imitar los efectos beneficiosos observados después de RYGB con menos gastos y menos efectos adversos.

Se puede lograr la entrega de una mayor carga de AGL no absorbidos al intestino delgado distal aprovechando el recubrimiento entérico que se disuelve a pH >6,0, que se observa en la luz del yeyuno, íleon y colon distales, y es independiente del colon. flora. Esta tecnología de recubrimiento entérico está bien establecida para administrar fármacos en el íleon y el colon. El posible efecto positivo de este principio se informó recientemente en una pequeña cohorte de pacientes con DT2. Por lo tanto, la entrega de pequeñas cantidades de ácido láurico (un ácido graso C12) al intestino distal utilizando gránulos con cubierta entérica estimuló la secreción de GLP-1 y redujo los niveles de glucosa posprandial en respuesta a las comidas. No se probaron efectos crónicos en este estudio. Aunque los autores no lo sugirieron, el aumento de la liberación de GLP-1 podría implicar la estimulación directa de FFAR1 y/o FFAR4 por el ácido láurico en el intestino distal.

Como parte del proyecto FFARMED respaldado por el Consejo Danés de Investigación Estratégica, se llevó a cabo una evaluación de 36 FFA relevantes y su capacidad para actuar como agonistas FFAR1 y FFAR4 in vitro para identificar el agonista dual FFAR1/FFAR4 natural más potente. para estudios clínicos. De estos, el ácido graso poliinsaturado (PUFA), el ácido pinolénico, mostró una eficacia significativamente mayor que los demás y, por lo tanto, se seleccionó para estudios adicionales. Para respaldar aún más esta elección, se probó el efecto del ácido pinolénico usando una dosis pequeña (100 mg/kg) administrada 30 minutos antes de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en ratones. De manera convincente, el ácido pinolénico purificado mejoró significativamente la tolerancia a la glucosa al reducir el AUC-glucosa y los niveles máximos de glucosa en comparación con el control (aceite de maíz). La eficacia fue similar a la obtenida con un agonista FFAR1 selectivo farmacéutico (TUG-905). El ácido pinolénico es un ácido graso contenido en los piñones siberianos, los piñones coreanos y las semillas de otros pinos. El mayor porcentaje de ácido pinolénico (~20 %) se encuentra en los piñones siberianos y en el aceite producido a partir de ellos. Se ha informado que el aceite de piñón coreano administrado como FFA hidrolizado, pero no como TG, aumenta la secreción de GLP-1 y disminuye el apetito en mujeres con sobrepeso. Esto respalda los resultados anteriores e indica que solo el ácido pinolénico purificado mejoró el metabolismo de la glucosa en ratones.

Hipótesis

Como se describió anteriormente, la expresión de FFAR1 y FFAR4 en las células enteroendocrinas intestinales, las células beta pancreáticas y el tejido adiposo se ha relacionado con 1) una mayor secreción de GLP-1 y, por lo tanto, el aumento de GSIS mediado por incretina y la supresión de la secreción de glucagón, 2 ) un efecto positivo directo sobre GSIS, 3) reducción de la inflamación, 4) mejora de la sensibilidad a la insulina y 5) aumento del gasto energético. En base a los hallazgos anteriores, los investigadores están realizando una serie de ensayos clínicos utilizando ácido pinolénico derivado de piñones siberianos como un agonista dual FFAR1/FFAR4 natural.

Los investigadores plantean la hipótesis de que la ingestión de una pequeña cantidad de ácido pinolénico administrado en forma de gránulos con cubierta entérica disueltos en el intestino delgado 1) aumentará la secreción de GLP-1 relacionada con las comidas al estimular FFAR1/FFAR4 en las células enteroendocrinas, lo que provocará una mejora del GSIS y un aumento de la saciedad, 2 ) mejoran GSIS al estimular directamente FFAR1 (y quizás FFAR4) en las células beta, y 3) atenúan la inflamación de bajo grado observada en condiciones resistentes a la insulina como la obesidad y la DT2 al estimular FFAR4 en los adipocitos.

Objetivos

Para probar las hipótesis, los objetivos de este proyecto son investigar:

1. El efecto de gránulos con recubrimiento entérico de ácido pinolénico (aceite de piñón hidrolizado) y placebo (aceite de maíz) sobre la tolerabilidad, la seguridad y los niveles de glucemia en cinco estudios piloto de individuos sanos.
2. Los efectos agudos del ácido pinolénico sobre los cambios inducidos por las comidas en I) niveles circulantes de glucosa, insulina, GLP-1, GIP y glucagón, II) lípidos plasmáticos y marcadores inflamatorios, III) índices de apetito y IV) metabolismo de sustratos en pacientes con T2D y personas obesas sanas y no diabéticas.
3. Los efectos crónicos del ácido pinolénico administrado 3 veces al día durante 8 semanas sobre I) el efecto de la incretina, II) GSIS, III) la composición corporal, IV) los lípidos y los marcadores inflamatorios V) el metabolismo del sustrato y VI) los marcadores de resistencia a la insulina e inflamación en los tejidos biopsias (músculo y tejido adiposo) en pacientes con DM2 y obesos no diabéticos.

Este registro cubre el segundo de cinco estudios piloto planificados e investiga la diferencia en el efecto entre el aceite de piñón y el aceite de piñón hidrolizado sobre la insulina, la glucosa y las hormonas incretinas cuando se administran de forma aguda en combinación con una prueba de tolerancia oral a la glucosa.