FFAR-agonisti inkretiinejä, insuliinia, lipidejä ja tulehdusta vastaan

Tyypin 2 diabetes (T2D) on yksi suurimmista terveyshaasteista maailmanlaajuisesti. Sairaus liittyy vahvasti liikalihavuuteen ja kehittyy esidiabeettisten tilojen kautta, joissa insuliiniresistenssi ja matala-asteinen tulehdus on tärkeässä roolissa, T2D:hen, jossa haiman beetasolujen epäonnistuminen kompensoimaan insuliiniresistenssiä aiheuttaa hyperglykemiaa. Viimeaikaisten arvioiden mukaan 350 miljoonaa ihmistä maailmassa kärsii diabeteksesta. Sairaus johtaa tyypillisesti useiden vuosien heikentyneeseen elämänlaatuun sivukomplikaatioiden, kuten sydän- ja verisuonitautien (CVD), sokeuden, munuaisten vajaatoiminnan ja amputaatioiden vuoksi. T2D:n arvioidaan olevan neljänneksi yleisin kuolinsyy länsimaissa, ja elinajanodote on lyhentynyt 5-10 vuotta. Yleisesti ollaan yhtä mieltä siitä, että terveellinen ruokavalio ja lisääntynyt fyysinen aktiivisuus ovat tehokkaita T2D:n ehkäisyssä ja voivat myös auttaa saavuttamaan paremman T2D:n hallinnan ja vähentämään sydän- ja verisuonitautien riskiä. Ei kuitenkaan ole yleistä yksimielisyyttä siitä, mitä terveellinen ruokavalio on.

Viimeisen vuosikymmenen aikana on löydetty useita solupinnan reseptoreita, jotka reagoivat vapaisiin rasvahappoihin (FFA). Nämä vapaat rasvahapporeseptorit (FFAR) kuuluvat G-proteiiniin kytkettyjen 7-transmembraanisten reseptorien (GPR:t) superperheeseen, ja ne ovat kaikki olleet osallisena aineenvaihduntaprosesseissa, energiankulutuksessa ja tulehduksissa. Tämän seurauksena useat reseptoreista ovat herättäneet kiinnostusta mahdollisina kohteina metabolisten ja tulehdussairauksien, mukaan lukien liikalihavuuden ja T2D:n, hoidossa.

Pitkäketjuisen FFA:n aktivoima FFAR1 (GPR40) ilmentyy voimakkaasti haiman β-soluissa ja lisää glukoosi-stimuloitua insuliinin eritystä (GSIS) [4]. On näyttöä siitä, että FFAR1 ekspressoituu myös suoliston enteroendokriinisoluissa, joissa se edistää inkretiinihormonien, kuten GLP-1 ja GIP, eritystä. GLP-1 on erittäin mielenkiintoinen liikalihavuuden ja T2D:n hoidossa, koska se pystyy lisäämään GSIS:ää, tehostamaan β-solujen kasvua, lisäämään insuliiniherkkyyttä, vähentämään mahalaukun motiliteettia, lisäämään kylläisyyttä ja aiheuttamaan painonpudotusta. Julkaistu vaiheen II kliininen tutkimus selektiivisellä FFAR1-agonistilla TAK-875 osoitti suuren tehon plasman glukoosin vähentämisessä lisäämättä hypoglykemian ilmaantuvuutta, ja se on herättänyt huomattavaa kiinnostusta reseptoriin uutena kohteena T2D:n hoidossa.

Tyydyttymättömän pitkäketjuisen FFA:n aktivoima FFAR4 (GPR120) ilmentyy maha-suolikanavassa, rasvakudoksessa ja β-soluissa, ja sen on raportoitu edistävän GLP-1:n erittymistä suoliston soluista, estävän tulehdusta ja lisäävän insuliinia. herkkyys rasvakudoksessa. Erityisesti toimintahäiriöinen FFAR4 yhdistettiin äskettäin liikalihavuuden kehittymiseen sekä hiirillä että ihmisillä. Tämä on lisännyt huomattavasti kiinnostusta reseptoriin liikalihavuuden ja aineenvaihduntasairauksien kohteena. Tätä tukevat viitteet siitä, että tyydyttymätön FFA palauttaa ruokavalion aiheuttaman hypotalamuksen tulehduksen FFAR4:n kautta ja vähentää siten ruumiinpainoa ruokavalion aiheuttamissa liikalihavissa (DIO) hiirissä. Nämä FFAR:t ilmentyvät siten kehon eri kudoksissa, joissa ne voivat mahdollisesti vaikuttaa metabolisiin ja tulehdustiloihin, kuten T2D:hen ja liikalihavuuteen.

Nämä toiminnot yhdistettynä ja elintarvikkeiden rasvahappojen runsaus viittaa siihen, että FFAR:ita voidaan pitää ravinteita tunnistavina aineenvaihdunnan säätelijöinä.

Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus (RYGB), jota käytetään usein vaikean liikalihavuuden hoitoon, johtaa usein välittömiin hyödyllisiin vaikutuksiin glukoosiaineenvaihdunnassa T2D:ssä, usein täydellisellä remissiolla. Nämä vaikutukset ovat osittain riippumattomia painonpudotuksesta, mutta ne voidaan selittää GLP-1-tasojen merkittävällä nousulla välittömästi leikkauksen jälkeen. Vaikuttaa siis siltä, ​​että vaikutus riippuu puhtaasti ravinteiden ja haimanesteiden toimittamisesta suoraan sykkyräsuolen alaosiin. Normaalisti FFA:t imeytyvät nopeasti maha-suolikanavan yläosissa. Siksi on mahdollista, että RYGB-vaikutukset johtuvat osittain FFAR1:n ja ehkä FFAR4:n enteroendokriinisestä stimulaatiosta suoralla ravintoainekuljetuksella, eli FFA:n vapautumisella suoliston alaosassa. Tässä PhD-projektissa tutkittava hypoteesi on, että spesifisen luonnollisesti esiintyvän monityydyttymättömän FFA:n, jolla on todistetusti korkea tehokkuus sekä FFAR1:ssä että FFAR4:ssä, toimittaminen suoraan suoliston alaosaan voi jäljitellä RYGB:n jälkeen havaittuja hyödyllisiä vaikutuksia pienemmillä kustannuksilla ja vähemmän haittavaikutuksia.

Suurempi imeytymättömien FFA-kuormitus distaaliseen ohutsuoleen voidaan saavuttaa hyödyntämällä enteeristä pinnoitetta, joka liukenee pH:ssa >6,0, mikä havaitaan distaalisen tyhjäsuolen, sykkyräsuolen ja paksusuolen ontelossa ja on riippumaton paksusuolesta. kasvisto. Tämä enteerinen pinnoitustekniikka on vakiintunut lääkkeiden kuljettamiseen sykkyräsuoleen ja paksusuoleen. Tämän periaatteen mahdollinen myönteinen vaikutus raportoitiin äskettäin pienessä ryhmässä T2D-potilaita. Näin ollen pienten määrien lauriinihappoa (C12-rasvahappoa) toimittaminen distaaliseen suolistoon käyttämällä enteropäällysteisiä pellettejä stimuloi GLP-1:n eritystä ja alensi aterian jälkeisiä glukoositasoja vasteena aterioihin. Tässä tutkimuksessa ei testattu kroonisia vaikutuksia. Vaikka kirjoittajat eivät ole ehdottaneet, GLP-1:n lisääntynyt vapautuminen voi sisältää FFAR1:n ja/tai FFAR4:n suoran stimuloinnin lauriinihapolla distaalisessa suolistossa.

Osana Tanskan strategisen tutkimuksen neuvoston tukemaa FFARMED-projektia on seulottu 36 relevanttia FFA:ta ja niiden kykyä toimia FFAR1- ja FFAR4-agonisteina in vitro, jotta voidaan tunnistaa tehokkain luonnossa esiintyvä FFAR1/FFAR4-kaksoisagonisti. kliinisiä tutkimuksia varten. Näistä monityydyttymätön rasvahappo (PUFA), pinoleenihappo osoitti merkittävästi muita tehokkaampia, ja siksi se valittiin jatkotutkimuksiin. Tämän valinnan tukemiseksi on pinoleenihapon vaikutus testattu pienellä annoksella (100 mg/kg), joka annettiin 30 minuuttia ennen oraalista glukoositoleranssitestiä (OGTT) hiirillä. Vakuuttavasti puhdistettu pinoleenihappo paransi merkittävästi glukoosinsietokykyä alentamalla AUC-glukoosi- ja huippuglukoositasoja verrattuna kontrolliin (maissiöljy). Teho oli samanlainen kuin se, joka saatiin farmaseuttisella selektiivisellä FFAR1-agonistilla (TUG-905). Pinoleenihappo on rasvahappo, jota esiintyy siperianpinjansiemenissä, korealaisissa pinjansiemenissä ja muiden mäntyjen siemenissä. Eniten pinoleenihappoa (~20 %) on siperianpinjansiemenissä ja niistä valmistetussa öljyssä. Korealaisen pinjansiemenöljyn, joka on annettu hydrolysoituna FFA:na, mutta ei TG:nä, on raportoitu lisäävän GLP-1:n eritystä ja vähentävän ruokahalua ylipainoisilla naisilla. Tämä tukee aikaisempia tuloksia ja osoittaa, että vain puhdistettu pinoleenihappo paransi glukoosiaineenvaihduntaa hiirissä.

Hypoteesit

Kuten edellä on kuvattu, FFAR1:n ja FFAR4:n ilmentyminen suoliston enteroendokriinisoluissa, haiman beetasoluissa ja rasvakudoksessa on yhdistetty 1) lisääntyneeseen GLP-1:n erittymiseen ja siten inkretiinivälitteiseen GSIS:n lisääntymiseen ja glukagonin erityksen suppressioon. ) suora positiivinen vaikutus GSIS:iin, 3) vähentää tulehdusta, 4) parantunut insuliiniherkkyys ja 5) lisääntynyt energiankulutus. Yllä olevien havaintojen perusteella tutkijat suorittavat useita kliinisiä tutkimuksia, joissa käytetään siperianpinjansiemenistä johdettua pinoleenihappoa luonnollisena kaksois-FFAR1/FFAR4-agonistina.

Tutkijat olettavat, että pienen pinoleenihapon määrän nauttiminen enteropäällysteisinä pelleteinä, jotka on liuenneet suoliston alaosaan, 1) lisää ateriaan liittyvää GLP-1-eritystä stimuloimalla FFAR1/FFAR4:ää enteroendokriinisoluissa, mikä parantaa GSIS:ää ja lisää kylläisyyttä. ) parantavat GSIS:ää stimuloimalla suoraan FFAR1:tä (ja ehkä FFAR4:ää) beetasoluissa ja 3) heikentävät insuliiniresistenttien tilojen, kuten liikalihavuuden ja T2D:n, havaittua matala-asteista tulehdusta stimuloimalla FFAR4:ää rasvasoluissa.

Tavoitteet

Hypoteesien testaamiseksi tämän projektin tavoitteena on tutkia:

1. Pinoleenihapon (hydrolysoitu pinjansiemenöljy) ja plasebon (maissiöljy) enteropäällystettyjen pellettien vaikutus siedettävyyteen, turvallisuuteen ja glykemiatasoihin viidessä terveillä henkilöillä tehdyssä pilottitutkimuksessa.
2. Pinoleenihapon akuutit vaikutukset aterian aiheuttamiin muutoksiin I) verenkierrossa glukoosin, insuliinin, GLP-1:n, GIP:n ja glukagonin tasoissa, II) plasman lipideissä ja tulehdusmarkkereissa, III) ruokahaluarvoissa ja IV) substraattiaineenvaihdunnassa potilailla, joilla on T2D ja laihat terveet ja ei-diabeettiset lihavat henkilöt.
3. Pinoleenihapon krooniset vaikutukset annettuna 3 kertaa päivässä 8 viikon ajan I) inkretiinivaikutukseen, II) GSIS:iin, III) kehon koostumukseen, IV) lipideihin ja tulehdusmarkkereihin V) substraattiaineenvaihduntaan ja VI) insuliiniresistenssin ja kudoksen tulehduksen markkereihin. biopsiat (lihas- ja rasvakudos) potilailla, joilla on T2D ja ei-diabeettisia liikalihavia henkilöitä.

Tämä rekisteröinti kattaa toisen viidestä suunnitellusta pilottitutkimuksesta ja tutkii pinjansiemenöljyn ja hydrolysoidun pinjansiemenöljyn vaikutusten eroa insuliini-, glukoosi- ja inkretiinihormoneihin, kun niitä annetaan akuutisti yhdessä oraalisen glukoosinsietotestin kanssa.