重度の感染症と敗血症における免疫機能不全の検証と回復の試み (PROVIDE)
2020年7月28日 更新者：Hellenic Institute for the Study of Sepsis
重度の感染症と敗血症における免疫機能不全の検証と回復の個人化された無作為化試験
この研究の目的は、宿主反応のスペクトルの主に過炎症性アームまたは主に低炎症性アームのいずれかに横たわっている患者を対象とした、敗血症における個別化免疫療法の1つのRCTを実施することです。
これらの患者は、バイオマーカーと検査所見のパネルを使用して選択され、必要に応じてプラセボまたは免疫療法治療にランダムに割り当てられます。
調査の概要
詳細な説明
敗血症は、感染に対する宿主の反応の調節不全から生じる生命を脅かす臓器機能障害です。 蓄積された知識は、この調節不全の宿主反応が広いスペクトルを持ち、一部の患者がこのスペクトルの両極端に嘘をつくのに対し、大多数の患者はその中間にあることを示唆しています。 最初の極端な例には、感染性傷害に対する過炎症反応が支配的である患者が含まれます。 もう一方の極限状態では、過炎症反応を示さない患者がいます。代わりに、これらの患者は、感染刺激に対する消耗した免疫反応に支配されています。 残りの患者は、過炎症反応と低炎症反応の両方の特徴を持っています。
敗血症における免疫療法の効果を調査した無作為化臨床試験 (RCT) はすべて、患者に対する有益な効果を確立できませんでした。 その理由は複数ありますが、最も重要な理由の 1 つは、敗血症は患者の特徴に関する異質性を伴う複雑な障害であるという現在の考えです。 したがって、敗血症の免疫調節治療を個別化する方法を試して見つける必要があります。 ここで提案されている臨床試験では、2 つの個別化されたアプローチが調査されます。
約 25 年前、ヒト組換え型 IL-1 受容体アンタゴニストであるアナキンラを使用して、敗血症におけるインターロイキン (IL)-1 を遮断することが期待されていました。 期待は、動物実験と単一施設の臨床試験での肯定的な結果に基づいていました。 しかし、大規模な国際試験では、アナキンラはプラセボよりも効果がありませんでした. それでも、906人の患者を登録したこの研究から、静脈内アナキンラが非常に安全な薬であることが明らかになりました.これらの重症患者の過剰死亡率も、二次感染に対する感受性の増加もありませんでした. 2016 年に発表されたこの試験の事後分析では、34 人の患者のサブグループがマクロファージ活性化症候群と一致する臨床像を示したことが実証されました。 これらの患者では骨髄検査が実施されていないため、研究者はこのマクロファージ活性化様症候群 (MALS) と呼ぶことを好みます。 MALS は、死亡率が 70% 程度の恐ろしい合併症です。 事後分析では、アナキンラを投与された患者は、プラセボを投与された患者と比較して 30% の有意な生存率の改善が見られました。 これらのデータから、敗血症のこの合併症を有する患者を認識することが重要であり、アナキンラが有益な薬である可能性があると結論付けることができます.
Hellenic Sepsis Study Group の敗血症患者のデータベースの調査では、敗血症性ショックの患者の 5% が MALS に罹患していることが明らかになりました。 この研究では、血液中のフェリチンを測定することで、MAS を簡単かつ確実に診断できることがわかりました。 4.420ng/ml のカットオフは、97% 以上の特異性を持っていました。
敗血症におけるもう 1 つの重要な臨床現象は、患者が免疫麻痺の段階に陥る可能性があることです。 この状況では、免疫細胞はそれ以上炎症誘発性サイトカインを産生せず、IL-10 などの抗炎症性サイトカインの産生に切り替わります。また、HLA-DR などの重要な機能マーカーも失います。 免疫麻痺患者は、その後 28 日以内に死亡するリスクが 50% あります。 前臨床研究およびヒト志願者のエンドトキシン攻撃モデルから、免疫麻痺が少なくともある程度は可逆的であるという証拠があります。 これに対する最良の候補薬は、インターフェロン ガンマ (IFNγ) です。 実験的エンドトキシン血症が組換えヒトインターフェロンガンマ（rhIFNγ）の投与後に逆転した後、健康なボランティアで確立された免疫抑制。 この目的のために、小規模な非盲検非無作為化臨床試験で、敗血症性ショックの 9 人の患者で rhIFNγ も調査されました。免疫麻痺の逆転が達成されました。 IFNγ に関する豊富な経験から、IFNγ は安全な薬であり、主な副作用は発熱とインフルエンザ様症候群であり、パラセタモールなどのプロスタグランジン阻害剤による前投薬によって軽減できることがわかります。 全身性エリテマトーデス (SLE) などの自己免疫疾患の患者や、IFNγ によって誘発される疾患の多発性硬化症の再燃が報告されています。 したがって、これらの病気は薬の禁忌です。
この研究の目的は、敗血症性ショック患者を対象としたダブルダミーデザインを用いた無作為化プラセボ対照臨床試験で、MALS または免疫麻痺に対する個別化免疫療法がこれらの重症患者の視点を変えることができるかどうかを調査することです。
MALS は、免疫麻痺よりも直接的な生命を脅かす敗血症の症状であると考えられています。 そのため、すべての患者は、HLA-DR陽性によって測定される免疫状態に関係なく、アナキンラまたはプラセボのMALSの証拠で無作為化されます.
この研究の目的は、宿主反応のスペクトルの主に過炎症性アームまたは主に低炎症性アームのいずれかに横たわっている患者を対象とした、敗血症における個別化免疫療法の1つのRCTを実施することです。 これらの患者は、バイオマーカーと検査所見のパネルを使用して選択され、必要に応じてプラセボまたは免疫療法治療に割り当てられます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
36
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Alexandroupolis、ギリシャ、68100
- Intensive Care Unit, Alexandroupolis University Hospital
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Athens、ギリシャ、11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
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Elefsína、ギリシャ、19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
-
Larissa、ギリシャ、41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
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Larissa、ギリシャ、41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
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Piraeus、ギリシャ、18536
- Intensive Care Unit, "Tzanio" Piraeus General Hospital
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Salónica、ギリシャ、54634
- Intensive Care Unit, "Aghios Dimitrios" Thessaloniki General Hospital
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Salónica、ギリシャ、54635
- Intensive Care Unit, "G.Gennimatas" Thessaloniki General Hospital
-
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Haidari
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Athens、Haidari、ギリシャ、12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine
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Athens、Haidari、ギリシャ、12462
- 4th Department of Internal Medicine
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Ioannina
-
Ioánnina、Ioannina、ギリシャ、45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
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Kifissia
-
Athens、Kifissia、ギリシャ、14561
- Intensive Care Unit, Center for Accident Rehabilitation (KAT) of Athens
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Rion
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Patras、Rion、ギリシャ、26504
- Department of Internal Medicine, Patras University Hospital
-
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 18歳以上
- 男性または女性の性別
- 女性の場合、研究期間中に妊娠したくない
- 患者が同意できない場合は、患者または第一度近親者/配偶者が提供する書面によるインフォームドコンセント
- 市中肺炎または院内肺炎または人工呼吸器関連肺炎または原発性菌血症または急性胆管炎
- Sepsis-3の定義によって定義される敗血症。
- -24時間間隔で2回連続して採血した結果、MALSまたは低炎症（免疫麻痺）の検査室診断を受けた患者。 MALS は、4,420 ng/ml を超えるフェリチンの存在と、CD14 単球での HLA-DR 発現 (共発現) が 30% 未満である低炎症と定義されます。
除外基準:
- 18歳未満
- 書面によるインフォームドコンセントの拒否
- AC以外の急性腎盂腎炎または腹腔内感染症、髄膜炎または皮膚感染症。 ACと他のタイプの腹腔内感染症の両方を患っている患者の場合、患者は登録できないことが明確に述べられています。
- ステージ IV の悪性腫瘍
- いずれかの決定を復活させない
- BSIの場合、血液培養でコアグラーゼ陰性ブドウ球菌または皮膚共生菌が増殖している患者、またはカテーテル関連感染症のある患者は登録できません。
- -結核の治療のための薬物の同時投与によって定義される活動性結核（TB）
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）による感染
- 原発性免疫不全
- -過去15日間のプレドニゾン0.4 mg以上の1日用量でのコルチコステロイドの経口またはIV摂取
- 過去1か月の抗サイトカイン生物学的治療
- 全身性エリテマトーデスの病歴
- 多発性硬化症またはその他の脱髄疾患の病歴
- 妊娠中または授乳中。 出産の可能性のある女性は、研究に含める前に尿妊娠検査によってスクリーニングされます
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：アナキンラ
アナキンラ 200 mg を 1 日 3 回 (8 時間ごとに) 7 日間静脈内投与し、1ml N/S 0.9% を隔日で 15 日間皮下投与する治療
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アナキンラによる治療
他の名前：
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プラセボコンパレーター：IV プラセボ
N/S 0.9% 1ml を 1 日 3 回 (8 時間ごとに) 7 日間静脈内投与し、N/S 0.9% 1ml を隔日で 15 日間皮下投与する治療
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プラセボによる治療
他の名前：
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実験的：組換えヒトインターフェロンガンマ
組み換えヒトインターフェロン-ガンマの皮下注射を1日おきに合計15日間行い、N/S 0.9% 1mlを1日3回（8時間ごとに）7日間静脈内投与する治療
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組み換えヒトインターフェロンガンマによる治療
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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死亡
時間枠：28日
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死亡率は治療群間で比較されます
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28日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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死亡
時間枠：90日
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死亡率は治療群間で比較されます
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90日
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SOFA スコアが 50% 以上低下するまでの時間
時間枠：28日
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SOFA スコアが 50% 以上低下するまでの時間を治療群間で比較します。
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28日
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感染解決までの時間
時間枠：28日
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感染症の解決までの時間は、治療群間で比較されます
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28日
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入院期間
時間枠：28日
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入院期間は、治療群間で比較されます
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28日
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二次感染数
時間枠：28日
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二次感染の数は、治療群間で比較されます
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28日
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サイトカイン刺激
時間枠：4日
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末梢血単核細胞からのサイトカイン刺激は、治療群間で比較されます
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4日
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サイトカイン刺激
時間枠：7日
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末梢血単核細胞からのサイトカイン刺激は、治療群間で比較されます
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7日
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遺伝子発現
時間枠：7日
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末梢血単核細胞の遺伝子発現は、治療群間で比較されます
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7日
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腸内細菌叢の変化
時間枠：7日
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腸内微生物叢の変化は、治療群間で比較されます
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7日
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エピジェネティックな変化
時間枠：7日
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循環単球のエピジェネティックな変化は、治療群間で比較されます
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7日
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免疫機能の分類
時間枠：28日
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MALSでも低炎症でもない、スクリーニングされた患者の免疫機能の分類
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28日
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Antonios Papadopoulos, MD, PhD、National Kapodistrian University of Athens, Medical School
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10. doi: 10.1001/jama.2016.0287.
- Opal SM, Fisher CJ Jr, Dhainaut JF, Vincent JL, Brase R, Lowry SF, Sadoff JC, Slotman GJ, Levy H, Balk RA, Shelly MP, Pribble JP, LaBrecque JF, Lookabaugh J, Donovan H, Dubin H, Baughman R, Norman J, DeMaria E, Matzel K, Abraham E, Seneff M. Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. The Interleukin-1 Receptor Antagonist Sepsis Investigator Group. Crit Care Med. 1997 Jul;25(7):1115-24. doi: 10.1097/00003246-199707000-00010.
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- Kyriazopoulou E, Leventogiannis K, Norrby-Teglund A, Dimopoulos G, Pantazi A, Orfanos SE, Rovina N, Tsangaris I, Gkavogianni T, Botsa E, Chassiou E, Kotanidou A, Kontouli C, Chaloulis P, Velissaris D, Savva A, Cullberg JS, Akinosoglou K, Gogos C, Armaganidis A, Giamarellos-Bourboulis EJ; Hellenic Sepsis Study Group. Macrophage activation-like syndrome: an immunological entity associated with rapid progression to death in sepsis. BMC Med. 2017 Sep 18;15(1):172. doi: 10.1186/s12916-017-0930-5.
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- Giamarellos-Bourboulis EJ, Tsaganos T, Tsangaris I, Lada M, Routsi C, Sinapidis D, Koupetori M, Bristianou M, Adamis G, Mandragos K, Dalekos GN, Kritselis I, Giannikopoulos G, Koutelidakis I, Pavlaki M, Antoniadou E, Vlachogiannis G, Koulouras V, Prekates A, Dimopoulos G, Koutsoukou A, Pnevmatikos I, Ioakeimidou A, Kotanidou A, Orfanos SE, Armaganidis A, Gogos C; Hellenic Sepsis Study Group. Validation of the new Sepsis-3 definitions: proposal for improvement in early risk identification. Clin Microbiol Infect. 2017 Feb;23(2):104-109. doi: 10.1016/j.cmi.2016.11.003. Epub 2016 Nov 14.
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研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2017年12月15日
一次修了 (実際)
2019年12月31日
研究の完了 (実際)
2019年12月31日
試験登録日
最初に提出
2017年10月27日
QC基準を満たした最初の提出物
2017年11月1日
最初の投稿 (実際)
2017年11月6日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2020年7月29日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2020年7月28日
最終確認日
2020年7月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PROVIDE
- 2017-002171-26 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。