Испытание по проверке и восстановлению иммунной дисфункции при тяжелых инфекциях и сепсисе (PROVIDE)

Сепсис представляет собой опасную для жизни органную дисфункцию, возникающую в результате нарушения регуляции реакции хозяина на инфекцию. Накопленные знания позволяют предположить, что эта нерегулируемая реакция хозяина имеет широкий спектр, в котором некоторые пациенты находятся на двух крайних точках этого спектра, тогда как большинство пациентов находятся между ними. К первой крайности относятся пациенты, у которых преобладает гипервоспалительная реакция на инфекционное поражение. С другой крайностью лежат пациенты, у которых нет какой-либо гипервоспалительной реакции; вместо этого у этих пациентов преобладает истощенный иммунный ответ на инфекционный стимул. Остальные пациенты имеют черты как гипер-, так и гиповоспалительной реакции.

Все рандомизированные клинические испытания (РКИ), в которых изучались эффекты иммунотерапии при сепсисе, не выявили положительных эффектов для пациентов. Причин тому множество, но одной из наиболее важных является существующее представление о том, что сепсис представляет собой сложное заболевание с гетерогенными характеристиками пациентов. Таким образом, необходимо попытаться найти пути персонализации иммуномодулирующего лечения сепсиса. В предлагаемом здесь клиническом испытании будут исследованы два персонализированных подхода.

Около 25 лет назад возлагались большие надежды на блокаду интерлейкина (ИЛ)-1 при сепсисе с помощью человеческого рекомбинантного антагониста рецептора ИЛ-1, анакинры. Ожидания были основаны на экспериментах на животных, а также на положительных результатах одноцентрового клинического испытания. Однако в крупном международном исследовании анакинра не показала преимуществ перед плацебо. Тем не менее, из этого исследования, включавшего 906 пациентов, стало ясно, что внутривенное введение анакинры было очень безопасным препаратом: не было ни избыточной смертности у этих критически больных пациентов, ни повышенной восприимчивости к вторичным инфекциям. В ретроспективном анализе этого исследования, опубликованном в 2016 году, было продемонстрировано, что у подгруппы из 34 пациентов наблюдалась клиническая картина, совместимая с синдромом активации макрофагов. Поскольку исследование костного мозга у этих пациентов не проводилось, исследователи предпочитают называть это синдромом, подобным активации макрофагов (MALS). MALS — страшное осложнение со смертностью порядка 70%. Апостериорный анализ показал, что у пациентов, получавших анакинру, выживаемость была на 30% выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Из этих данных можно сделать вывод, что важно распознавать пациентов с этим осложнением сепсиса и что анакинра может быть полезным лекарством.

Обследование базы данных пациентов с сепсисом в Hellenic Sepsis Study Group показало, что 5% пациентов с септическим шоком страдали MALS. В этом исследовании было обнаружено, что MAS можно легко и надежно диагностировать путем измерения ферритина в крови. Пороговое значение 4,420 нг/мл имело специфичность более 97%.

Еще одним важным клиническим явлением при сепсисе является то, что у пациентов может наступить фаза иммунопаралича. В этой ситуации иммунные клетки больше не производят провоспалительных цитокинов и переключаются на производство противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10; они также теряют важные функциональные маркеры, такие как HLA-DR. Пациенты с иммунопараличом имеют 50% риск смерти в последующие 28 дней. Имеются данные доклинических исследований и модели воздействия эндотоксина на добровольцах, что иммунопаралич является обратимым, по крайней мере, до некоторой степени. Лучшим лекарством-кандидатом для этого был бы гамма-интерферон (IFNγ). Иммуносупрессия, установленная у здоровых добровольцев после экспериментальной эндотоксемии, обратилась после введения рекомбинантного интерферона-гамма человека (рчИФНγ). rhIFNγ также был исследован с этой целью у девяти пациентов с септическим шоком в небольшом открытом и нерандомизированном клиническом исследовании; была достигнута реверсия иммунопаралича. Обширный опыт применения IFNγ показывает, что это безопасное лекарство, основным побочным эффектом которого является лихорадка и гриппоподобный синдром, которые можно смягчить путем премедикации ингибитором простагландина, таким как парацетамол. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка (СКВ) и рассеянный склероз, были описаны вспышки заболевания, вызванные IFNγ. Так что эти заболевания являются противопоказаниями для препарата.

Целью данного исследования является изучение в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с двойным фиктивным дизайном у пациентов с септическим шоком, может ли персонализированная иммунотерапия, направленная против MALS или иммунопаралича, изменить перспективу для этих критически больных пациентов.

MALS считается более опасным для жизни проявлением сепсиса, чем иммунопаралич. По этой причине все пациенты будут рандомизированы с доказательствами MALS для анакинры или плацебо, независимо от состояния иммунитета, измеренного положительным результатом HLA-DR.

Цель исследования — провести одно РКИ персонализированной иммунотерапии при сепсисе, нацеленное на пациентов, которые лежат либо в преимущественно гипервоспалительной, либо в преимущественно гиповоспалительной части спектра ответа хозяина. Эти пациенты будут отобраны с использованием панели биомаркеров и результатов лабораторных исследований, и им будет назначено лечение плацебо или иммунотерапией в соответствии с их потребностями.