Um ensaio de validação e restauração da disfunção imunológica em infecções graves e sepse (PROVIDE)

A sepse é uma disfunção orgânica com risco de vida que resulta da resposta desregulada do hospedeiro a uma infecção. O acúmulo de conhecimento sugere que essa resposta desregulada do hospedeiro tem um amplo espectro, onde alguns pacientes estão nos dois extremos desse espectro, enquanto a maioria dos pacientes está no meio. O primeiro extremo abrange pacientes dominados por uma resposta hiperinflamatória a um insulto infeccioso. No outro extremo estão os pacientes que não apresentam nenhuma resposta hiperinflamatória; em vez disso, esses pacientes são dominados por uma resposta imune esgotada a um estímulo infeccioso. Os demais pacientes apresentam características de respostas hiper e hipoinflamatórias.

Ensaios clínicos randomizados (RCTs) que investigaram os efeitos da imunoterapia na sepse falharam em estabelecer efeitos benéficos para os pacientes. As razões para isso são múltiplas, mas uma das mais importantes é a noção atual de que a sepse é um distúrbio complexo com heterogeneidade em relação às características do paciente. Assim, é necessário tentar encontrar formas de personalizar o tratamento imunomodulador da sepse. No ensaio clínico aqui proposto, serão investigadas duas abordagens personalizadas.

Há cerca de 25 anos, havia grandes expectativas quanto ao bloqueio da interleucina (IL)-1 na sepse usando o antagonista do receptor de IL-1 recombinante humano, anakinra. As expectativas foram baseadas em experimentos com animais, bem como em resultados positivos em um ensaio clínico de um único centro. No entanto, em um grande estudo internacional, o anakinra não mostrou benefício em relação ao placebo. Ainda assim, ficou claro a partir deste estudo, envolvendo 906 pacientes, que anakinra intravenosa era uma droga muito segura: não houve mortalidade excessiva nesses pacientes gravemente enfermos, nem aumento da suscetibilidade a infecções secundárias. Em uma análise post-hoc deste estudo publicada em 2016, foi demonstrado que um subgrupo de 34 pacientes apresentava um quadro clínico compatível com a síndrome de ativação macrofágica. Como a medula óssea não foi realizada nesses pacientes, os investigadores preferem chamar essa síndrome de ativação de macrófagos (MALS). MALS é uma complicação temida com uma taxa de mortalidade na ordem de 70%. A análise post-hoc mostrou que os pacientes que receberam anakinra tiveram 30% de benefício significativo na sobrevida em comparação com aqueles que receberam placebo. A partir desses dados, pode-se concluir que é importante reconhecer os pacientes com essa complicação da sepse e que a anakinra pode ser uma droga benéfica.

Uma pesquisa do banco de dados de pacientes com sepse no Hellenic Sepsis Study Group revelou que 5% dos pacientes com choque séptico sofriam de MALS. Verificou-se neste estudo que a SAM pode ser diagnosticada de forma fácil e confiável medindo a ferritina no sangue. Um corte de 4,420ng/ml teve especificidade superior a 97%.

Outro fenômeno clínico importante na sepse é que os pacientes podem entrar em uma fase de imunoparalisia. Nessa situação, as células imunes não produzem mais citocinas pró-inflamatórias e passam a produzir citocinas anti-inflamatórias como a IL-10; eles também perdem marcadores funcionais importantes, como HLA-DR. Pacientes com imunoparalisia têm 50% de risco de morrer nos 28 dias subsequentes. Há evidências de estudos pré-clínicos e do modelo de desafio com endotoxina em voluntários humanos de que a imunoparalisia é reversível, pelo menos até certo ponto. A melhor droga candidata para isso seria o interferon gama (IFNγ). A imunossupressão estabelecida em voluntários saudáveis ​​após endotoxemia experimental foi revertida após a administração de interferon gama humano recombinante (rhIFNγ). O rhIFNγ também foi investigado para esse fim em nove pacientes em choque séptico em um pequeno ensaio clínico aberto e não randomizado; a reversão da imunoparalisia foi alcançada. A extensa experiência com o IFNγ ensina que é uma droga segura, sendo o principal efeito colateral a febre e a síndrome gripal, que podem ser mitigados pela pré-medicação com um inibidor de prostaglandina como o paracetamol. Em pacientes com doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico (LES) e esclerose múltipla, foram descritos surtos da doença induzidos por IFNγ. Portanto, essas doenças são contra-indicações para o medicamento.

O objetivo deste estudo é investigar em um ensaio clínico randomizado controlado por placebo com um design de duplo manequim em pacientes com choque séptico, se a imunoterapia personalizada dirigida contra MALS ou imunoparalisia é capaz de mudar a perspectiva para esses pacientes gravemente enfermos.

MALS é considerada como uma manifestação de sepse com risco de vida mais direta do que a imunoparalisia. Por esse motivo, todos os pacientes serão randomizados com evidência de MALS para anakinra ou placebo, independentemente do estado de imunidade medido pela positividade de HLA-DR.

O objetivo do estudo é conduzir um RCT de imunoterapia personalizada na sepse visando pacientes que se encontram no braço predominantemente hiperinflamatório ou no braço predominantemente hipoinflamatório do espectro da resposta do hospedeiro. Esses pacientes serão selecionados por meio de um painel de biomarcadores e achados laboratoriais e serão alocados para tratamento com placebo ou imunoterapia de acordo com suas necessidades.