Un essai de validation et de restauration de la dysfonction immunitaire dans les infections graves et la septicémie (PROVIDE)

La septicémie est un dysfonctionnement organique potentiellement mortel qui résulte de la réponse dérégulée de l'hôte à une infection. L'accumulation de connaissances suggère que cette réponse dérégulée de l'hôte a un large spectre où certains patients se situent aux deux extrêmes de ce spectre alors que la majorité des patients se situent entre les deux. Le premier extrême englobe les patients qui sont dominés d'une réponse hyper-inflammatoire à une agression infectieuse. A l'autre extrême se trouvent les patients qui n'ont pas de réponse hyper-inflammatoire ; au lieu de cela, ces patients sont dominés par une réponse immunitaire épuisée à un stimulus infectieux. Les autres patients présentent des caractéristiques de réponses hyper- et hypo-inflammatoires.

Les essais cliniques randomisés (ECR) qui ont étudié les effets de l'immunothérapie dans le sepsis n'ont pas tous réussi à établir des effets bénéfiques pour les patients. Les raisons en sont multiples, mais l'une des plus importantes est la notion actuelle selon laquelle la septicémie est un trouble complexe présentant une hétérogénéité en ce qui concerne les caractéristiques des patients. Ainsi, il est nécessaire d'essayer de trouver des moyens de personnaliser le traitement immunomodulateur du sepsis. Dans l'essai clinique proposé ici, deux approches personnalisées seront étudiées.

Il y a environ 25 ans, on attendait beaucoup du blocage de l'interleukine (IL)-1 dans le sepsis à l'aide de l'anakinra, un antagoniste du récepteur de l'IL-1 humain recombinant. Les attentes étaient basées sur des expérimentations animales ainsi que sur des résultats positifs dans un essai clinique monocentrique. Cependant, dans un grand essai international, l'anakinra n'a pas montré de bénéfice par rapport au placebo. Pourtant, il est devenu clair à partir de cette étude, recrutant 906 patients, que l'anakinra intraveineux était un médicament très sûr : il n'y avait ni excès de mortalité chez ces patients gravement malades, ni augmentation de la sensibilité aux infections secondaires. Dans une analyse post-hoc de cet essai publiée en 2016, il a été démontré qu'un sous-groupe de 34 patients présentait un tableau clinique compatible avec le syndrome d'activation des macrophages. Étant donné que la moelle osseuse n'a pas été réalisée chez ces patients, les chercheurs préfèrent appeler cette activation des macrophages comme le syndrome (MALS). Le MALS est une complication redoutée avec un taux de mortalité de l'ordre de 70 %. L'analyse post-hoc a montré que les patients recevant de l'anakinra présentaient un bénéfice de survie significatif de 30 % par rapport à ceux recevant un placebo. À partir de ces données, on peut conclure qu'il est important de reconnaître les patients atteints de cette complication du sepsis et que l'anakinra pourrait être un médicament bénéfique.

Une enquête de la base de données des patients atteints de septicémie dans le Hellenic Sepsis Study Group a révélé que 5% des patients en choc septique souffraient de MALS. Il a été constaté dans cette étude que le MAS peut être diagnostiqué facilement et de manière fiable en mesurant la ferritine dans le sang. Un seuil de 4,420 ng/ml avait une spécificité supérieure à 97 %.

Un autre phénomène clinique important dans le sepsis est que les patients peuvent entrer dans une phase d'immunoparalysie. Dans cette situation, les cellules immunitaires ne produisent plus de cytokines pro-inflammatoires et passent à la production de cytokines anti-inflammatoires comme l'IL-10 ; ils perdent également des marqueurs fonctionnels importants tels que HLA-DR. Les patients atteints d'immunoparalysie ont un risque de 50 % de mourir dans les 28 jours suivants. Il existe des preuves issues d'études précliniques et du modèle de provocation par endotoxines chez des volontaires humains que l'immunoparalysie est réversible au moins dans une certaine mesure. Le meilleur candidat médicament pour cela serait l'interféron gamma (IFNγ). L'immunosuppression établie chez des volontaires sains après endotoxémie expérimentale a été inversée après administration d'interféron-gamma humain recombinant (rhIFNγ). Le rhIFNγ a également été étudié dans ce but chez neuf patients en état de choc septique dans un petit essai clinique ouvert et non randomisé ; l'inversion de l'immunoparalysie a été obtenue. La vaste expérience avec l'IFNγ enseigne qu'il s'agit d'un médicament sûr, le principal effet secondaire étant la fièvre et le syndrome pseudo-grippal, qui peuvent être atténués par une prémédication avec un inhibiteur de la prostaglandine comme le paracétamol. Chez des patients atteints de maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux disséminé (LES) et la sclérose en plaques, des poussées de la maladie induite par l'IFNγ ont été décrites. Ces maladies sont donc des contre-indications au médicament.

Le but de cette étude est d'étudier dans un essai clinique randomisé contrôlé par placebo avec une conception à double mannequin chez des patients souffrant de choc septique, si l'immunothérapie personnalisée dirigée contre le MALS ou l'immunoparalysie est capable de changer la perspective de ces patients gravement malades.

Le MALS est considéré comme une manifestation potentiellement mortelle plus directe de la septicémie que l'immunoparalysie. Pour cette raison, tous les patients seront randomisés avec des preuves de MALS pour l'anakinra ou le placebo, quel que soit l'état d'immunité mesuré par la positivité HLA-DR.

L'objectif de l'étude est de mener un ECR d'immunothérapie personnalisée dans le sepsis ciblant les patients qui se situent soit sur le bras à prédominance hyper-inflammatoire, soit sur le bras à prédominance hypo-inflammatoire du spectre de la réponse de l'hôte. Ces patients seront sélectionnés par l'utilisation d'un panel de biomarqueurs et de résultats de laboratoire et ils seront affectés à un traitement placebo ou immunothérapie en fonction de leurs besoins.