Un ensayo de validación y restauración de la disfunción inmunológica en infecciones graves y sepsis (PROVIDE)

La sepsis es una disfunción orgánica potencialmente mortal que resulta de la respuesta desregulada del huésped a una infección. El conocimiento acumulado sugiere que esta respuesta desregulada del huésped tiene un amplio espectro en el que algunos pacientes se encuentran en los dos extremos de este espectro, mientras que la mayoría de los pacientes se encuentran en el medio. El primer extremo abarca a los pacientes dominados por una respuesta hiperinflamatoria a un insulto infeccioso. En el otro extremo se encuentran los pacientes que no presentan ninguna respuesta hiperinflamatoria; en cambio, estos pacientes están dominados por una respuesta inmune agotada a un estímulo infeccioso. Los pacientes restantes tienen características de respuestas hiperinflamatorias e hipoinflamatorias.

Los ensayos clínicos aleatorios (ECA) que investigaron los efectos de la inmunoterapia en la sepsis no lograron establecer efectos beneficiosos para los pacientes. Las razones de esto son múltiples, pero una de las más importantes es la noción actual de que la sepsis es un trastorno complejo con heterogeneidad en cuanto a las características de los pacientes. Por tanto, es necesario intentar encontrar formas de personalizar el tratamiento inmunomodulador de la sepsis. En el ensayo clínico propuesto aquí, se investigarán dos enfoques personalizados.

Hace unos 25 años, había grandes expectativas en el bloqueo de la interleucina (IL)-1 en la sepsis utilizando el antagonista del receptor de IL-1 recombinante humano, anakinra. Las expectativas se basaron en experimentos con animales, así como en resultados positivos en un ensayo clínico de un solo centro. Sin embargo, en un gran ensayo internacional, la anakinra no mostró beneficios sobre el placebo. Aún así, quedó claro a partir de este estudio, que inscribió a 906 pacientes, que la anakinra intravenosa era un fármaco muy seguro: no hubo un exceso de mortalidad en estos pacientes en estado crítico, ni una mayor susceptibilidad a infecciones secundarias. En un análisis post-hoc de este ensayo publicado en 2016, se demostró que un subgrupo de 34 pacientes presentaba un cuadro clínico compatible con síndrome de activación de macrófagos. Dado que no se realizó exploración de médula ósea en estos pacientes, los investigadores prefieren llamar a este síndrome similar a la activación de macrófagos (MALS, por sus siglas en inglés). MALS es una complicación temida con una tasa de mortalidad del orden del 70%. El análisis post-hoc mostró que los pacientes que recibieron anakinra tuvieron un beneficio de supervivencia significativo del 30 % en comparación con los que recibieron placebo. A partir de estos datos se puede concluir que es importante reconocer a los pacientes con esta complicación de la sepsis y que la anakinra podría ser un fármaco beneficioso.

Una encuesta de la base de datos de pacientes con sepsis en el Hellenic Sepsis Study Group reveló que el 5% de los pacientes con shock séptico padecía MALS. En este estudio se encontró que el SAM se puede diagnosticar de manera fácil y confiable midiendo la ferritina en la sangre. Un punto de corte de 4,420 ng/ml tuvo una especificidad superior al 97 %.

Otro fenómeno clínico importante en la sepsis es que los pacientes pueden entrar en una fase de inmunoparálisis. En esta situación, las células inmunitarias no producen más citocinas proinflamatorias y pasan a producir citocinas antiinflamatorias como la IL-10; también pierden importantes marcadores funcionales como HLA-DR. Los pacientes con inmunoparálisis tienen un 50% de riesgo de morir en los 28 días siguientes. Hay evidencia de estudios preclínicos y del modelo de exposición a endotoxinas en voluntarios humanos de que la inmunoparálisis es reversible al menos hasta cierto punto. El mejor fármaco candidato para esto sería el interferón gamma (IFNγ). La inmunosupresión establecida en voluntarios sanos después de la endotoxemia experimental se revirtió después de la administración de interferón gamma humano recombinante (rhIFNγ). El rhIFNγ también se investigó con este propósito en nueve pacientes con shock séptico en un pequeño ensayo clínico abierto y no aleatorizado; se consiguió la reversión de la inmunoparálisis. La amplia experiencia con IFNγ enseña que es un fármaco seguro, siendo el principal efecto secundario la fiebre y el síndrome gripal, que puede mitigarse con la premedicación con un inhibidor de prostaglandinas como el paracetamol. En pacientes con enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico (LES) y esclerosis múltiple se han descrito brotes de la enfermedad inducidos por IFNγ. Entonces estas enfermedades son contraindicaciones para el medicamento.

El propósito de este estudio es investigar en un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo con un diseño de doble simulación en pacientes con shock séptico, si la inmunoterapia personalizada dirigida contra MALS o inmunoparálisis es capaz de cambiar la perspectiva de estos pacientes críticos.

El MALS se considera una manifestación de sepsis más directa y potencialmente mortal que la inmunoparálisis. Por ese motivo, todos los pacientes serán aleatorizados con evidencia de MALS para anakinra o placebo, independientemente del estado de inmunidad medido por la positividad de HLA-DR.

El objetivo del estudio es realizar un ECA de inmunoterapia personalizada en sepsis dirigido a pacientes que se encuentran en el brazo predominantemente hiperinflamatorio o en el brazo predominantemente hipoinflamatorio del espectro de la respuesta del huésped. Estos pacientes serán seleccionados mediante el uso de un panel de biomarcadores y hallazgos de laboratorio y serán asignados a tratamiento con placebo o inmunoterapia según sus necesidades.