중증 감염 및 패혈증에서 면역기능장애의 검증 및 회복 시도 (PROVIDE)
중증 감염 및 패혈증에서 면역 기능 장애의 검증 및 회복에 대한 맞춤형 무작위 시험
연구 개요
상세 설명
패혈증은 감염에 대한 숙주 반응의 조절 장애로 인해 발생하는 생명을 위협하는 장기 기능 장애입니다. 축적된 지식은 이 조절되지 않은 숙주 반응이 일부 환자가 이 스펙트럼의 두 극단에 있는 반면 대부분의 환자는 그 사이에 있는 광범위한 스펙트럼을 가지고 있음을 시사합니다. 첫 번째 극단은 감염성 모욕에 대한 과염증 반응이 우세한 환자를 포함합니다. 다른 극단적인 환자는 어떤 과염증 반응도 보이지 않습니다. 대신에 이 환자들은 감염성 자극에 대한 소진된 면역 반응에 의해 지배됩니다. 나머지 환자들은 과염증 반응과 저염증 반응의 특징을 모두 가지고 있습니다.
패혈증에서 면역 요법의 효과를 조사한 무작위 임상 시험(RCT)은 모두 환자에게 유익한 효과를 확립하지 못했습니다. 그 이유는 여러 가지가 있지만 가장 중요한 것 중 하나는 패혈증이 환자 특성과 관련하여 이질적인 복잡한 장애라는 현재의 개념입니다. 따라서 패혈증의 면역 조절 치료를 개인화하는 방법을 시도하고 찾을 필요가 있습니다. 여기에 제안된 임상 시험에서는 두 가지 개인화된 접근 방식을 조사할 것입니다.
약 25년 전, 인간 재조합 IL-1 수용체 길항제인 아나킨라를 사용하여 패혈증에서 인터루킨(IL)-1 차단에 대한 높은 기대가 있었습니다. 기대는 동물 실험과 단일 센터 임상 시험의 긍정적인 결과를 기반으로 했습니다. 그러나 대규모 국제 시험에서 아나킨라는 위약에 비해 이점을 나타내지 않았습니다. 그럼에도 불구하고 906명의 환자를 등록한 이 연구에서 정맥 주사 아나킨라가 매우 안전한 약물이라는 것이 분명해졌습니다. 이 중환자의 과도한 사망률이나 2차 감염에 대한 감수성 증가도 없었습니다. 2016년에 발표된 이 시험의 사후 분석에서 34명의 환자 하위 그룹이 대식세포 활성화 증후군과 양립할 수 있는 임상상을 보였다는 것이 입증되었습니다. 이 환자들에서 골수를 시행하지 않았기 때문에 연구자들은 이것을 대식세포 활성화 유사 증후군(MALS)이라고 부르는 것을 선호합니다. MALS는 사망률이 70%에 달하는 무서운 합병증입니다. 사후 분석에서 아나킨라를 투여받은 환자는 위약을 투여받은 환자에 비해 30%의 상당한 생존 이점이 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 데이터로부터 이러한 패혈증 합병증이 있는 환자를 인식하는 것이 중요하고 아나킨라가 유익한 약물일 수 있다는 결론을 내릴 수 있습니다.
Hellenic Sepsis Study Group의 패혈증 환자 데이터베이스를 조사한 결과 패혈성 쇼크 환자의 5%가 MALS를 앓는 것으로 나타났습니다. 본 연구에서 MAS는 혈액 내 페리틴을 측정함으로써 쉽고 확실하게 진단할 수 있음을 확인하였다. 4.420ng/ml의 컷오프는 97% 이상의 특이성을 가졌습니다.
패혈증의 또 다른 중요한 임상 현상은 환자가 면역마비 단계에 들어갈 수 있다는 것입니다. 이 상황에서 면역 세포는 더 이상 전염증성 사이토카인을 생산하지 않고 IL-10과 같은 항염증성 사이토카인 생산으로 전환합니다. 그들은 또한 HLA-DR과 같은 중요한 기능적 마커를 잃습니다. 면역 마비 환자는 이후 28일 이내에 사망할 위험이 50%입니다. 면역 마비가 적어도 어느 정도는 가역적이라는 전임상 연구와 인간 지원자의 내독소 챌린지 모델로부터의 증거가 있습니다. 이를 위한 최고의 후보 약물은 인터페론 감마(IFNγ)일 것입니다. 재조합 인간 인터페론-감마(rhIFNγ) 투여 후 실험적 내독소혈증 후 건강한 지원자에게서 확립된 면역 억제가 역전되었습니다. rhIFNγ는 소규모 오픈 라벨 및 비무작위 임상 시험에서 패혈성 쇼크 환자 9명을 대상으로 이러한 목적으로 조사되었습니다. 면역 마비의 역전이 달성되었습니다. IFNγ에 대한 광범위한 경험은 IFNγ가 안전한 약물이며 주요 부작용은 발열 및 독감 유사 증후군이며 파라세타몰과 같은 프로스타글란딘 억제제로 전처치를 통해 완화될 수 있음을 가르칩니다. 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 및 IFNγ에 의해 유도된 질병의 다발성 경화증 발적과 같은 자가면역 질환이 있는 환자에서 설명되었습니다. 따라서 이러한 질병은 약물에 대한 금기 사항입니다.
이 연구의 목적은 패혈성 쇼크 환자를 대상으로 이중 더미 디자인을 사용한 무작위 위약 대조 임상 시험에서 MALS 또는 면역마비에 대한 맞춤형 면역 요법이 이러한 중환자에 대한 관점을 바꿀 수 있는지 여부를 조사하는 것입니다.
MALS는 면역마비보다 패혈증의 더 직접적인 생명을 위협하는 징후로 간주됩니다. 이러한 이유로 모든 환자는 HLA-DR 양성으로 측정된 면역 상태에 관계없이 아나킨라 또는 위약에 대한 MALS의 증거로 무작위 배정됩니다.
이 연구의 목적은 숙주 반응 스펙트럼의 주로 과염증성 팔 또는 주로 저염증성 팔에 있는 환자를 대상으로 하는 패혈증에서 맞춤형 면역 요법의 RCT를 수행하는 것입니다. 이 환자들은 바이오마커 패널과 실험실 결과를 사용하여 선택되며 필요에 따라 위약 또는 면역 요법 치료에 할당됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Alexandroupolis, 그리스, 68100
- Intensive Care Unit, Alexandroupolis University Hospital
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Athens, 그리스, 11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
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Elefsína, 그리스, 19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
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Larissa, 그리스, 41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
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Larissa, 그리스, 41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
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Piraeus, 그리스, 18536
- Intensive Care Unit, "Tzanio" Piraeus General Hospital
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Salónica, 그리스, 54634
- Intensive Care Unit, "Aghios Dimitrios" Thessaloniki General Hospital
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Salónica, 그리스, 54635
- Intensive Care Unit, "G.Gennimatas" Thessaloniki General Hospital
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Haidari
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Athens, Haidari, 그리스, 12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine
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Athens, Haidari, 그리스, 12462
- 4th Department of Internal Medicine
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Ioannina
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Ioánnina, Ioannina, 그리스, 45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
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Kifissia
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Athens, Kifissia, 그리스, 14561
- Intensive Care Unit, Center for Accident Rehabilitation (KAT) of Athens
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Rion
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Patras, Rion, 그리스, 26504
- Department of Internal Medicine, Patras University Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 만 18세 이상
- 남성 또는 여성 성별
- 여성의 경우, 연구 기간 동안 임신을 유지하고 싶지 않음
- 환자가 동의할 수 없는 경우 환자 또는 직계 가족/배우자 1인이 제공하는 서면 동의서
- 지역사회획득 폐렴 또는 병원획득 폐렴 또는 인공호흡기 관련 폐렴 또는 원발성 균혈증 또는 급성 담관염
- Sepsis-3 정의에 의해 정의된 패혈증.
- 24시간 간격으로 2회 연속 혈액 샘플링을 기반으로 MALS 또는 저염증(면역 마비)으로 실험실 진단을 받은 환자. MALS는 페리틴 >4,420 ng/ml의 존재 및 CD14-단핵구에서 HLA-DR 발현(공발현)이 30% 미만인 저염증으로 정의됩니다.
제외 기준:
- 만 18세 미만
- 서면 동의 거부
- 급성 신우신염 또는 AC 이외의 복강 내 감염, 수막염 또는 피부 감염. AC와 다른 유형의 복강 내 감염이 모두 있는 환자의 경우 등록할 수 없다고 명시적으로 명시되어 있습니다.
- 모든 IV기 악성 종양
- 모두 소생하지 않음 결정
- BSI의 경우 혈액배양에서 응고효소 음성 포도상구균이 자라거나 피부 공생균 또는 카테터 관련 감염이 있는 환자는 등록할 수 없습니다.
- 결핵 치료를 위한 약물의 병용 투여로 정의되는 활동성 결핵(TB)
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염
- 모든 원발성 면역결핍
- 지난 15일 동안 0.4mg 이상의 프레드니손 또는 그 이상의 일일 용량으로 코르티코스테로이드의 경구 또는 IV 섭취
- 지난 1개월 동안 모든 항-사이토카인 생물학적 치료
- 전신성 홍반성 루푸스의 병력
- 다발성 경화증 또는 기타 탈수초 장애의 병력
- 임신 또는 수유. 가임 여성은 연구에 포함되기 전에 소변 임신 검사로 선별됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 아나킨라
7일 동안 iv 아나킨라 200mg 1일 3회(8시간마다) 및 sc 1ml N/S 0.9% 격일로 15일 동안 치료
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아나킨라 치료
다른 이름들:
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위약 비교기: IV 위약
Iv 1ml N/S 0.9% 1일 3회(8시간마다) 7일 동안 및 sc 1ml N/S 0.9% 격일로 15일 동안 치료
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위약 치료
다른 이름들:
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실험적: 재조합 인간 인터페론-감마
총 15일 동안 격일로 sc 재조합 인간 인터페론-감마로 치료하고 7일 동안 1일 3회(8시간마다) N/S 0.9% iv 1ml로 치료
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재조합 인간 인터페론-감마로 치료
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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인류
기간: 28일
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치사율은 치료 그룹 간에 비교됩니다.
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28일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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인류
기간: 90일
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치사율은 치료 그룹 간에 비교됩니다.
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90일
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SOFA 점수가 50% 이상 감소하는 데 걸리는 시간
기간: 28일
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SOFA 점수가 50% 이상 감소하는 시간을 치료군 간 비교
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28일
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감염 해결 시간
기간: 28일
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감염 해결까지의 시간은 치료 그룹 간에 비교됩니다.
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28일
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입원 기간
기간: 28일
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입원 기간은 치료 그룹 간에 비교됩니다.
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28일
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2차 감염 건수
기간: 28일
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2차 감염의 수는 치료 그룹 간에 비교됩니다.
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28일
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사이토카인 자극
기간: 4 일
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말초 혈액 단핵 세포로부터의 사이토카인 자극은 치료 그룹 간에 비교될 것입니다.
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4 일
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사이토카인 자극
기간: 7 일
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말초 혈액 단핵 세포로부터의 사이토카인 자극은 치료 그룹 간에 비교될 것입니다.
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7 일
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유전자 발현
기간: 7 일
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말초 혈액 단핵 세포의 유전자 발현은 치료 그룹 간에 비교됩니다.
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7 일
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장내 미생물 변화
기간: 7 일
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장내 마이크로바이옴 변화는 치료 그룹 간에 비교됩니다.
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7 일
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후생유전학적 변화
기간: 7 일
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순환하는 단핵구의 후생유전학적 변화는 치료 그룹 간에 비교될 것입니다.
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7 일
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면역 기능의 분류
기간: 28일
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MALS와 저염증이 없는 선별된 환자의 면역 기능 분류
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28일
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Antonios Papadopoulos, MD, PhD, National Kapodistrian University of Athens, Medical School
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10. doi: 10.1001/jama.2016.0287.
- Opal SM, Fisher CJ Jr, Dhainaut JF, Vincent JL, Brase R, Lowry SF, Sadoff JC, Slotman GJ, Levy H, Balk RA, Shelly MP, Pribble JP, LaBrecque JF, Lookabaugh J, Donovan H, Dubin H, Baughman R, Norman J, DeMaria E, Matzel K, Abraham E, Seneff M. Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. The Interleukin-1 Receptor Antagonist Sepsis Investigator Group. Crit Care Med. 1997 Jul;25(7):1115-24. doi: 10.1097/00003246-199707000-00010.
- Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, Amdur RL, Zhao H, Dinarello CA, Cron RQ, Opal SM. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced Mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial. Crit Care Med. 2016 Feb;44(2):275-81. doi: 10.1097/CCM.0000000000001402.
- Kyriazopoulou E, Leventogiannis K, Norrby-Teglund A, Dimopoulos G, Pantazi A, Orfanos SE, Rovina N, Tsangaris I, Gkavogianni T, Botsa E, Chassiou E, Kotanidou A, Kontouli C, Chaloulis P, Velissaris D, Savva A, Cullberg JS, Akinosoglou K, Gogos C, Armaganidis A, Giamarellos-Bourboulis EJ; Hellenic Sepsis Study Group. Macrophage activation-like syndrome: an immunological entity associated with rapid progression to death in sepsis. BMC Med. 2017 Sep 18;15(1):172. doi: 10.1186/s12916-017-0930-5.
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- Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, Napolitano LM, O'Grady NP, Bartlett JG, Carratala J, El Solh AA, Ewig S, Fey PD, File TM Jr, Restrepo MI, Roberts JA, Waterer GW, Cruse P, Knight SL, Brozek JL. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63(5):e61-e111. doi: 10.1093/cid/ciw353. Epub 2016 Jul 14. Erratum In: Clin Infect Dis. 2017 May 1;64(9):1298. Clin Infect Dis. 2017 Oct 15;65(8):1435. Clin Infect Dis. 2017 Nov 29;65(12):2161.
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- Giamarellos-Bourboulis EJ, Tsaganos T, Tsangaris I, Lada M, Routsi C, Sinapidis D, Koupetori M, Bristianou M, Adamis G, Mandragos K, Dalekos GN, Kritselis I, Giannikopoulos G, Koutelidakis I, Pavlaki M, Antoniadou E, Vlachogiannis G, Koulouras V, Prekates A, Dimopoulos G, Koutsoukou A, Pnevmatikos I, Ioakeimidou A, Kotanidou A, Orfanos SE, Armaganidis A, Gogos C; Hellenic Sepsis Study Group. Validation of the new Sepsis-3 definitions: proposal for improvement in early risk identification. Clin Microbiol Infect. 2017 Feb;23(2):104-109. doi: 10.1016/j.cmi.2016.11.003. Epub 2016 Nov 14.
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- Leventogiannis K, Kyriazopoulou E, Antonakos N, Kotsaki A, Tsangaris I, Markopoulou D, Grondman I, Rovina N, Theodorou V, Antoniadou E, Koutsodimitropoulos I, Dalekos G, Vlachogianni G, Akinosoglou K, Koulouras V, Komnos A, Kontopoulou T, Prekates A, Koutsoukou A, van der Meer JWM, Dimopoulos G, Kyprianou M, Netea MG, Giamarellos-Bourboulis EJ. Toward personalized immunotherapy in sepsis: The PROVIDE randomized clinical trial. Cell Rep Med. 2022 Nov 15;3(11):100817. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100817.
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