Et forsøg med validering og genopretning af immundysfunktion ved alvorlige infektioner og sepsis (PROVIDE)

Sepsis er en livstruende organdysfunktion, der skyldes det dysregulerede værtsrespons på en infektion. Akkumulerende viden tyder på, at denne dysregulerede værtsrespons har et bredt spektrum, hvor nogle patienter ligger til de to yderpunkter af dette spektrum, hvorimod størstedelen af ​​patienterne ligger imellem. Den første yderlighed omfatter patienter, der er domineret af en hyperinflammatorisk reaktion på en infektiøs fornærmelse. På den anden yderlighed ligger patienter, som ikke har nogen hyperinflammatorisk reaktion; i stedet er disse patienter domineret af et udmattet immunrespons på en infektiøs stimulus. De resterende patienter har træk af både hyper- og hypoinflammatoriske reaktioner.

Randomiserede kliniske forsøg (RCT'er), der har undersøgt virkningerne af immunterapi ved sepsis, har alle ikke kunnet fastslå gavnlige effekter for patienterne. Årsagerne til det er mange, men en af ​​de vigtigste er den nuværende opfattelse af, at sepsis er en kompleks lidelse med heterogenitet med hensyn til patientkarakteristika. Det er således nødvendigt at forsøge at finde måder at tilpasse den immunmodulerende behandling af sepsis. I det her foreslåede kliniske forsøg vil to personlige tilgange blive undersøgt.

For omkring 25 år siden var der høje forventninger til blokaden af ​​interleukin (IL)-1 i sepsis ved brug af den humane rekombinante IL-1-receptorantagonist, anakinra. Forventningerne var baseret på dyreforsøg samt positive resultater i et enkelt-center klinisk forsøg. I et stort internationalt forsøg viste anakinra dog ikke fordele i forhold til placebo. Alligevel blev det klart fra denne undersøgelse, der indskrev 906 patienter, at intravenøs anakinra var et meget sikkert lægemiddel: der var hverken overdødelighed hos disse kritisk syge patienter eller øget modtagelighed for sekundære infektioner. I en post-hoc analyse af dette forsøg offentliggjort i 2016 blev det påvist, at en undergruppe på 34 patienter viste et klinisk billede, der var foreneligt med makrofagaktiveringssyndrom. Da knoglemarv ikke blev udført hos disse patienter, foretrækker efterforskerne at kalde dette makrofagaktiveringslignende syndrom (MALS). MALS er en frygtet komplikation med en dødelighed i størrelsesordenen 70 %. Post-hoc-analysen viste, at patienter, der fik anakinra, havde 30 % signifikant overlevelsesfordel sammenlignet med dem, der fik placebo. Ud fra disse data kan det konkluderes, at det er vigtigt at genkende patienter med denne komplikation af sepsis, og at anakinra kan være et gavnligt lægemiddel.

En undersøgelse af databasen over sepsispatienter i Hellenic Sepsis Study Group viste, at 5% af patienterne med septisk shock led af MALS. Det blev fundet i denne undersøgelse, at MAS let og pålideligt kan diagnosticeres ved at måle ferritin i blodet. Et cut-off på 4,420 ng/ml havde en specificitet på mere end 97 %.

Et andet vigtigt klinisk fænomen ved sepsis er, at patienter kan løbe ind i en fase af immunparalyse. I denne situation producerer immuncellerne ikke flere proinflammatoriske cytokiner og skifter til produktion af antiinflammatoriske cytokiner såsom IL-10; de mister også vigtige funktionelle markører såsom HLA-DR. Patienter med immunparalyse har 50 % risiko for at dø i de efterfølgende 28 dage. Der er beviser fra prækliniske undersøgelser og fra endotoksin-udfordringsmodellen hos frivillige forsøgspersoner, at immunopalyse er reversibel i det mindste til en vis grad. Det bedste lægemiddelkandidat til dette ville være interferon gamma (IFNγ). Immunsuppression etableret hos raske frivillige efter eksperimentel endotoksæmi blev reverseret efter administration af rekombinant human interferon-gamma (rhIFNy). rhIFNy blev også undersøgt til dette formål i ni patienter ved septisk shock i et lille åbent og ikke-randomiseret klinisk forsøg; reversering af immunparalyse blev opnået. Den store erfaring med IFNγ viser, at det er et sikkert lægemiddel, hvor hovedbivirkningen er feber og influenzalignende syndrom, som kan afbødes ved præmedicinering med en prostaglandinhæmmer som paracetamol. Hos patienter med autoimmune sygdomme som systemisk lupus erythematosus (SLE) og multipel sklerose er opblussen af ​​sygdommen induceret af IFNγ blevet beskrevet. Så disse sygdomme er kontraindikationer for lægemidlet.

Formålet med denne undersøgelse er i et randomiseret placebo-kontrolleret klinisk forsøg med et dobbelt-dummy-design i patienter med septisk shock at undersøge, om personlig immunterapi rettet mod enten MALS eller immunparalyse er i stand til at ændre perspektivet for disse kritisk syge patienter.

MALS betragtes som en mere direkte livstruende manifestation af sepsis end immunparalyse. Af den grund vil alle patienter blive randomiseret med tegn på MALS for anakinra eller placebo, uanset immunitetstilstanden målt ved HLA-DR-positivitet.

Formålet med undersøgelsen er at udføre en RCT af personlig immunterapi i sepsis rettet mod patienter, som enten ligger på den overvejende hyperinflammatoriske arm eller på den overvejende hypoinflammatoriske arm af værtsresponsens spektrum. Disse patienter vil blive udvalgt ved brug af et panel af biomarkører og laboratoriefund, og de vil blive allokeret til placebo- eller immunterapibehandling i henhold til deres behov.