Ein Versuch zur Validierung und Wiederherstellung der Immundysfunktion bei schweren Infektionen und Sepsis (PROVIDE)

Sepsis ist eine lebensbedrohliche Organfunktionsstörung, die aus der fehlregulierten Wirtsantwort auf eine Infektion resultiert. Anhäufendes Wissen deutet darauf hin, dass diese fehlregulierte Wirtsreaktion ein breites Spektrum hat, bei dem einige Patienten an den beiden Extremen dieses Spektrums liegen, während die Mehrheit der Patienten dazwischen liegt. Das erste Extrem umfasst Patienten, die von einer hyperinflammatorischen Reaktion auf einen infektiösen Befall dominiert werden. Auf dem anderen Extrem liegen Patienten, die keine hyperinflammatorische Reaktion haben; stattdessen werden diese Patienten von einer erschöpften Immunantwort auf einen infektiösen Stimulus dominiert. Die übrigen Patienten weisen sowohl hyper- als auch hypoinflammatorische Reaktionen auf.

Randomisierte klinische Studien (RCTs), die die Wirkungen der Immuntherapie bei Sepsis untersucht haben, konnten alle keine positiven Wirkungen für die Patienten feststellen. Die Gründe dafür sind vielfältig, aber einer der wichtigsten ist die derzeitige Vorstellung, dass Sepsis eine komplexe Erkrankung mit Heterogenität in Bezug auf Patientenmerkmale ist. Daher ist es notwendig, Wege zu finden, um die immunmodulatorische Behandlung der Sepsis zu personalisieren. In der hier vorgeschlagenen klinischen Studie werden zwei personalisierte Ansätze untersucht.

Vor etwa 25 Jahren bestanden hohe Erwartungen an die Blockade von Interleukin (IL)-1 bei Sepsis unter Verwendung des humanen rekombinanten IL-1-Rezeptorantagonisten Anakinra. Die Erwartungen basierten auf Tierversuchen sowie positiven Ergebnissen in einer monozentrischen klinischen Studie. In einer großen internationalen Studie zeigte Anakinra jedoch keinen Nutzen gegenüber Placebo. Dennoch wurde aus dieser Studie, an der 906 Patienten teilnahmen, deutlich, dass intravenöses Anakinra ein sehr sicheres Medikament war: Es gab weder eine übermäßige Sterblichkeit bei diesen kritisch kranken Patienten noch eine erhöhte Anfälligkeit für Sekundärinfektionen. In einer 2016 veröffentlichten Post-hoc-Analyse dieser Studie wurde gezeigt, dass eine Untergruppe von 34 Patienten ein mit dem Makrophagenaktivierungssyndrom kompatibles Krankheitsbild aufwies. Da bei diesen Patienten keine Knochenmarkuntersuchung durchgeführt wurde, nennen die Forscher dies lieber Makrophagen-Aktivierungs-ähnliches Syndrom (MALS). MALS ist eine gefürchtete Komplikation mit einer Sterblichkeitsrate in der Größenordnung von 70 %. Die Post-hoc-Analyse zeigte, dass Patienten, die Anakinra erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, einen signifikanten Überlebensvorteil von 30 % hatten. Aus diesen Daten kann geschlossen werden, dass es wichtig ist, Patienten mit dieser Komplikation der Sepsis zu erkennen, und dass Anakinra ein nützliches Medikament sein könnte.

Eine Untersuchung der Datenbank von Sepsispatienten in der Hellenic Sepsis Study Group ergab, dass 5 % der Patienten mit septischem Schock an MALS litten. In dieser Studie wurde festgestellt, dass MAS durch die Messung von Ferritin im Blut einfach und zuverlässig diagnostiziert werden kann. Ein Cutoff von 4,420 ng/ml hatte eine Spezifität von mehr als 97 %.

Ein weiteres wichtiges klinisches Phänomen bei Sepsis ist, dass Patienten in eine Phase der Immunparalyse geraten können. In dieser Situation produzieren die Immunzellen keine entzündungsfördernden Zytokine mehr und schalten auf die Produktion von entzündungshemmenden Zytokinen wie IL-10 um; Sie verlieren auch wichtige funktionelle Marker wie HLA-DR. Patienten mit Immunparalyse haben ein 50-prozentiges Risiko, in den folgenden 28 Tagen zu sterben. Es gibt Hinweise aus vorklinischen Studien und aus dem Endotoxin-Challenge-Modell bei menschlichen Probanden, dass die Immunparalyse zumindest bis zu einem gewissen Grad reversibel ist. Der beste Wirkstoffkandidat dafür wäre Interferon-Gamma (IFNγ). Die bei gesunden Probanden nach experimenteller Endotoxämie festgestellte Immunsuppression wurde nach Verabreichung von rekombinantem humanem Gamma-Interferon (rhIFNγ) rückgängig gemacht. rhIFNγ wurde zu diesem Zweck auch bei neun Patienten mit septischem Schock in einer kleinen offenen und nicht randomisierten klinischen Studie untersucht; Aufhebung der Immunparalyse wurde erreicht. Die umfangreiche Erfahrung mit IFNγ lehrt, dass es sich um ein sicheres Medikament handelt, wobei die Hauptnebenwirkung Fieber und ein grippeähnliches Syndrom sind, die durch Prämedikation mit einem Prostaglandin-Hemmer wie Paracetamol gemildert werden können. Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE) und multipler Sklerose wurden durch IFNγ induzierte Krankheitsschübe beschrieben. Diese Krankheiten sind also Kontraindikationen für das Medikament.

Ziel dieser Studie ist es, in einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie mit Doppel-Dummy-Design bei Patienten mit septischem Schock zu untersuchen, ob eine personalisierte Immuntherapie, die entweder gegen MALS oder gegen Immunparalyse gerichtet ist, die Perspektive für diese kritisch kranken Patienten ändern kann.

MALS wird als eine direktere lebensbedrohliche Manifestation der Sepsis angesehen als die Immunparalyse. Aus diesem Grund werden alle Patienten mit Nachweis von MALS für Anakinra oder Placebo randomisiert, unabhängig vom Immunitätszustand, gemessen an der HLA-DR-Positivität.

Das Ziel der Studie ist die Durchführung einer RCT der personalisierten Immuntherapie bei Sepsis, die auf Patienten abzielt, die entweder auf dem überwiegend hyperinflammatorischen Arm oder auf dem überwiegend hypoinflammatorischen Arm des Spektrums der Wirtsantwort liegen. Diese Patienten werden anhand eines Panels von Biomarkern und Laborbefunden ausgewählt und je nach Bedarf einer Placebo- oder Immuntherapiebehandlung zugeteilt.