Kokeilu immuunijärjestelmän toimintahäiriön validoimiseksi ja palauttamiseksi vakavissa infektioissa ja sepsiksessä (PROVIDE)

Sepsis on hengenvaarallinen elinten toimintahäiriö, joka johtuu isännän epäsäännöllisestä vasteesta infektioon. Kertyvä tieto viittaa siihen, että tällä säätelemättömällä isäntävasteella on laaja kirjo, jossa jotkut potilaat ovat tämän spektrin kahdessa ääripäässä, kun taas suurin osa potilaista on näiden välissä. Ensimmäinen ääripää kattaa potilaat, jotka hallitsevat hyperinflammatorista vastetta tarttuvaan loukkaukseen. Toisessa ääripäässä ovat potilaat, joilla ei ole mitään hyperinflammatorista vastetta; sen sijaan näitä potilaita hallitsee uupunut immuunivaste tarttuvaa ärsykettä vastaan. Muilla potilailla on sekä hyper- että hypo-inflammatorisia vasteita.

Satunnaistetut kliiniset tutkimukset (RCT), jotka ovat tutkineet immunoterapian vaikutuksia sepsikseen, eivät ole onnistuneet osoittamaan potilaille hyödyllisiä vaikutuksia. Syitä tähän on useita, mutta yksi tärkeimmistä on nykyinen käsitys, jonka mukaan sepsis on monimutkainen sairaus, joka on heterogeeninen potilaan ominaisuuksien suhteen. Siksi on välttämätöntä yrittää löytää tapoja personoida sepsiksen immunomodulatorinen hoito. Tässä ehdotetussa kliinisessä tutkimuksessa tutkitaan kahta yksilöllistä lähestymistapaa.

Noin 25 vuotta sitten odotettiin suuria interleukiini (IL)-1:n estämistä sepsiksessä käyttämällä ihmisen rekombinanttia IL-1-reseptorin antagonistia, anakinraa. Odotukset perustuivat eläinkokeisiin sekä positiivisiin tuloksiin yhden keskuksen kliinisessä tutkimuksessa. Suuressa kansainvälisessä tutkimuksessa anakinra ei kuitenkaan osoittanut etua lumelääkkeeseen verrattuna. Tästä tutkimuksesta, johon osallistui 906 potilasta, kävi kuitenkin selväksi, että suonensisäinen anakinra oli erittäin turvallinen lääke: näillä kriittisesti sairailla potilailla ei ollut ylimääräistä kuolleisuutta eikä lisääntynyttä alttiutta sekundaarisille infektioille. Tämän tutkimuksen vuonna 2016 julkaistussa post-hoc-analyysissä osoitettiin, että 34 potilaan alaryhmällä oli makrofagien aktivaatiooireyhtymän kanssa yhteensopiva kliininen kuva. Koska näille potilaille ei tehty luuydintä, tutkijat kutsuvat tätä mieluummin makrofagien aktivaatiota kaltaiseksi oireyhtymäksi (MALS). MALS on pelätty komplikaatio, jonka kuolleisuus on luokkaa 70 %. Post hoc -analyysi osoitti, että anakinraa saavilla potilailla oli 30 % merkittävä eloonjäämisetu verrattuna lumelääkettä saaviin potilaisiin. Näistä tiedoista voidaan päätellä, että on tärkeää tunnistaa potilaat, joilla on tämä sepsiksen komplikaatio, ja että anakinra saattaa olla hyödyllinen lääke.

Hellenic Sepsis Study Groupin sepsispotilaiden tietokannasta tehty tutkimus paljasti, että 5 % septistä sokkia sairastavista potilaista kärsi MALS:sta. Tässä tutkimuksessa todettiin, että MAS voidaan helposti ja luotettavasti diagnosoida mittaamalla ferritiini verestä. Raja-arvolla 4,420 ng/ml oli spesifisyys yli 97 %.

Toinen tärkeä kliininen ilmiö sepsiksessä on, että potilaat voivat joutua immunohalvausvaiheeseen. Tässä tilanteessa immuunisolut eivät tuota enää proinflammatorisia sytokiinejä ja siirtyvät tuottamaan anti-inflammatorisia sytokiinejä, kuten IL-10; ne menettävät myös tärkeitä toiminnallisia markkereita, kuten HLA-DR. Potilailla, joilla on immunohalvaus, on 50 %:n riski kuolla seuraavan 28 päivän aikana. Prekliiniset tutkimukset ja vapaaehtoisten ihmisten endotoksiinialtistusmalli ovat osoittaneet, että immunohalvaus on palautuva ainakin jossain määrin. Paras lääkeehdokas tähän olisi interferoni gamma (IFNy). Terveillä vapaaehtoisilla kokeellisen endotoksemian jälkeen todettu immunosuppressio kumoutui rekombinantin ihmisen interferoni-gamman (rhIFNy) antamisen jälkeen. rhIFNy tutkittiin myös tätä tarkoitusta varten yhdeksällä potilaalla, joilla oli septinen sokki pienessä avoimessa ja ei-satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa; immunoparalyysin kumoaminen saavutettiin. Laaja kokemus IFNy:stä opettaa, että se on turvallinen lääke, jonka pääasiallinen sivuvaikutus on kuume ja flunssan kaltainen oireyhtymä, jota voidaan lieventää esilääkitys prostaglandiinin estäjillä, kuten parasetamolilla. Potilailla, joilla on autoimmuunisairauksia, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja multippeliskleroosi, on kuvattu IFNy:n aiheuttamia taudin pahenemisvaiheita. Joten nämä sairaudet ovat vasta-aiheita lääkkeelle.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia satunnaistetussa lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa on kaksoisnukke septistä sokkia sairastavilla potilailla, voiko joko MALS:ia tai immunohalvausta vastaan ​​suunnattu henkilökohtainen immunoterapia muuttaa näiden kriittisesti sairaiden potilaiden näkökulmaa.

MALSin katsotaan olevan suorempi hengenvaarallinen sepsiksen ilmentymä kuin immunohalvaus. Tästä syystä kaikki potilaat satunnaistetaan MALS-todisteena anakinran tai lumelääkkeen suhteen, riippumatta immuniteetin tilasta HLA-DR-positiivisuudella mitattuna.

Tutkimuksen tavoitteena on suorittaa yksi RCT henkilökohtaista immunoterapiaa sepsispotilaille, jotka makaavat joko pääosin hyperinflammatorisessa käsivarressa tai pääosin hypo-inflammatorisessa käsivarressa isäntävasteen spektrissä. Nämä potilaat valitaan biomarkkeripaneelin ja laboratoriolöydösten perusteella ja heille kohdistetaan lumelääkehoitoa tai immunoterapiaa tarpeidensa mukaan.