Een proef van validatie en herstel van immuundisfunctie bij ernstige infecties en sepsis (PROVIDE)

Sepsis is een levensbedreigende orgaandisfunctie die het gevolg is van de ontregelde reactie van de gastheer op een infectie. Steeds meer kennis suggereert dat deze ontregelde gastheerrespons een breed spectrum heeft, waarbij sommige patiënten aan de twee uitersten van dit spectrum liggen, terwijl de meerderheid van de patiënten er tussenin ligt. Het eerste uiterste omvat patiënten die worden gedomineerd door een hyper-inflammatoire reactie op een besmettelijke aanval. Aan het andere uiterste liggen patiënten die geen hyper-inflammatoire respons hebben; in plaats daarvan worden deze patiënten gedomineerd door een uitgeputte immuunrespons op een infectieuze stimulus. De overige patiënten hebben kenmerken van zowel hyper- als hypo-inflammatoire reacties.

Gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) die de effecten van immunotherapie bij sepsis hebben onderzocht, hebben allemaal geen gunstige effecten voor de patiënten kunnen vaststellen. De redenen daarvoor zijn talrijk, maar een van de belangrijkste is de huidige opvatting dat sepsis een complexe aandoening is met heterogeniteit wat betreft patiëntkenmerken. Het is dus noodzakelijk om te proberen manieren te vinden om de immunomodulerende behandeling van sepsis te personaliseren. In de hier voorgestelde klinische proef zullen twee gepersonaliseerde benaderingen worden onderzocht.

Zo'n 25 jaar geleden waren er hoge verwachtingen van de blokkade van interleukine (IL)-1 bij sepsis met behulp van de menselijke recombinante IL-1-receptorantagonist, anakinra. De verwachtingen waren gebaseerd op dierexperimenten en op positieve resultaten in een klinische studie in één centrum. In een groot internationaal onderzoek toonde anakinra echter geen voordeel ten opzichte van placebo. Toch werd uit deze studie, waaraan 906 patiënten deelnamen, duidelijk dat intraveneuze anakinra een zeer veilig medicijn was: er was geen overmatige mortaliteit bij deze ernstig zieke patiënten, noch een verhoogde vatbaarheid voor secundaire infecties. In een post-hoc analyse van dit onderzoek, gepubliceerd in 2016, werd aangetoond dat een subgroep van 34 patiënten een klinisch beeld vertoonde dat compatibel was met het macrofaagactiveringssyndroom. Aangezien bij deze patiënten geen beenmergonderzoek werd uitgevoerd, noemen de onderzoekers dit bij voorkeur macrofaagactivatie-achtig syndroom (MALS). MALS is een gevreesde complicatie met een sterftecijfer in de orde van 70%. De post-hoc analyse toonde aan dat patiënten die anakinra kregen 30% significant overlevingsvoordeel hadden in vergelijking met degenen die placebo kregen. Uit deze gegevens kan worden geconcludeerd dat het belangrijk is om patiënten met deze complicatie van sepsis te herkennen en dat anakinra een heilzaam geneesmiddel zou kunnen zijn.

Uit een onderzoek van de database van sepsispatiënten in de Hellenic Sepsis Study Group bleek dat 5% van de patiënten met septische shock leed aan MALS. In deze studie werd gevonden dat MAS gemakkelijk en betrouwbaar kan worden gediagnosticeerd door ferritine in het bloed te meten. Een cut-off van 4.420ng/ml had een specificiteit van meer dan 97%.

Een ander belangrijk klinisch fenomeen bij sepsis is dat patiënten in een fase van immunoparalyse terecht kunnen komen. In deze situatie produceren de immuuncellen geen pro-inflammatoire cytokines meer en schakelen ze over op de productie van ontstekingsremmende cytokines zoals IL-10; ze verliezen ook belangrijke functionele markers zoals HLA-DR. Patiënten met immunoverlamming hebben een risico van 50% om te overlijden in de daaropvolgende 28 dagen. Er zijn aanwijzingen uit preklinische onderzoeken en uit het endotoxineprovocatiemodel bij menselijke vrijwilligers dat immunoverlamming in ieder geval tot op zekere hoogte reversibel is. Het beste kandidaat-medicijn hiervoor zou interferon-gamma (IFNγ) zijn. Immunosuppressie die bij gezonde vrijwilligers tot stand kwam na experimentele endotoxemie, werd ongedaan gemaakt na toediening van recombinant humaan interferon-gamma (rhIFNγ). rhIFNγ werd voor dit doel ook onderzocht bij negen patiënten met septische shock in een kleine open-label en niet-gerandomiseerde klinische studie; omkering van immunoparalyse werd bereikt. De uitgebreide ervaring met IFNγ leert dat het een veilig medicijn is, met als belangrijkste bijwerking koorts en griepachtig syndroom, die kunnen worden verzacht door premedicatie met een prostaglandineremmer zoals paracetamol. Bij patiënten met auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematosus (SLE) en multiple sclerose zijn opflakkeringen van de door IFNγ geïnduceerde ziekte beschreven. Dus deze ziekten zijn contra-indicaties voor het medicijn.

Het doel van deze studie is om in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie met een dubbel-dummy-ontwerp bij patiënten met septische shock te onderzoeken of gepersonaliseerde immunotherapie gericht tegen MALS of immunoparalyse het perspectief voor deze ernstig zieke patiënten kan veranderen.

MALS wordt beschouwd als een meer directe levensbedreigende manifestatie van sepsis dan immunoverlamming. Om die reden zullen alle patiënten worden gerandomiseerd met bewijs van MALS voor anakinra of placebo, ongeacht de staat van immuniteit zoals gemeten door HLA-DR-positiviteit.

Het doel van de studie is om één RCT uit te voeren van gepersonaliseerde immunotherapie bij sepsis gericht op patiënten die op de arm met overwegend hyperinflammatoire of op de arm met overwegend hypo-inflammatoire liggen van het spectrum van de gastheerrespons. Deze patiënten zullen worden geselecteerd door middel van een panel van biomarkers en laboratoriumbevindingen en ze zullen worden toegewezen aan een placebo- of immunotherapiebehandeling op basis van hun behoeften.