Et forsøk på validering og gjenoppretting av immundysfunksjon ved alvorlige infeksjoner og sepsis (PROVIDE)

Sepsis er en livstruende organdysfunksjon som skyldes den dysregulerte vertsresponsen på en infeksjon. Akkumulerende kunnskap tyder på at denne dysregulerte vertsresponsen har et bredt spekter der noen pasienter lyver til de to ytterpunktene av dette spekteret, mens flertallet av pasientene ligger i mellom. Den første ytterligheten omfatter pasienter som er dominert fra en hyperinflammatorisk respons på en smittsom fornærmelse. På den andre ytterligheten ligger pasienter som ikke har noen hyperinflammatorisk respons; i stedet domineres disse pasientene av en utmattet immunrespons på en infeksiøs stimulus. De resterende pasientene har trekk ved både hyper- og hypoinflammatorisk respons.

Randomiserte kliniske studier (RCT) som har undersøkt effekten av immunterapi ved sepsis har alle ikke klart å etablere gunstige effekter for pasientene. Årsakene til det er flere, men en av de viktigste er den nåværende oppfatningen om at sepsis er en kompleks lidelse med heterogenitet når det gjelder pasientkarakteristikker. Derfor er det nødvendig å prøve å finne måter å tilpasse den immunmodulerende behandlingen av sepsis. I den kliniske studien som er foreslått her, vil to personlige tilnærminger bli undersøkt.

For rundt 25 år siden var det høye forventninger til blokaden av interleukin (IL)-1 i sepsis ved bruk av den humane rekombinante IL-1-reseptorantagonisten, anakinra. Forventningene var basert på dyreforsøk samt positive resultater i en enkeltsenter klinisk studie. I en stor internasjonal studie viste imidlertid ikke anakinra fordel fremfor placebo. Likevel ble det klart fra denne studien, som registrerte 906 pasienter at intravenøs anakinra var et veldig trygt medikament: det var verken overdødelighet hos disse kritisk syke pasientene, eller økt mottakelighet for sekundære infeksjoner. I en post-hoc-analyse av denne studien publisert i 2016, ble det vist at en undergruppe på 34 pasienter viste et klinisk bilde forenlig med makrofagaktiveringssyndrom. Siden benmarg ikke ble utført hos disse pasientene, foretrekker etterforskerne å kalle dette makrofagaktiveringslignende syndrom (MALS). MALS er en fryktet komplikasjon med en dødelighet i størrelsesorden 70 %. Post-hoc-analysen viste at pasienter som fikk anakinra hadde 30 % signifikant overlevelsesgevinst sammenlignet med de som fikk placebo. Fra disse dataene kan det konkluderes med at det er viktig å gjenkjenne pasienter med denne komplikasjonen av sepsis og at anakinra kan være et gunstig medikament.

En undersøkelse av databasen over sepsispasienter i Hellenic Sepsis Study Group viste at 5 % av pasientene med septisk sjokk led av MALS. Det ble funnet i denne studien at MAS enkelt og pålitelig kan diagnostiseres ved å måle ferritin i blodet. Et cut-off på 4,420 ng/ml hadde spesifisitet mer enn 97 %.

Et annet viktig klinisk fenomen ved sepsis er at pasienter kan komme inn i en fase med immunparalyse. I denne situasjonen produserer ikke immuncellene flere proinflammatoriske cytokiner og går over til produksjon av antiinflammatoriske cytokiner som IL-10; de mister også viktige funksjonelle markører som HLA-DR. Pasienter med immunparalyse har 50 % risiko for å dø i løpet av de påfølgende 28 dagene. Det er bevis fra prekliniske studier og fra endotoksin-utfordringsmodellen hos frivillige for at immunopalyse er reversibel i det minste til en viss grad. Den beste kandidaten for dette vil være interferon gamma (IFNγ). Immunsuppresjon etablert hos friske frivillige etter eksperimentell endotoksemi ble reversert etter administrering av rekombinant humant interferon-gamma (rhIFNγ). rhIFNγ ble også undersøkt for dette formålet hos ni pasienter med septisk sjokk i en liten åpen og ikke-randomisert klinisk studie; reversering av immunparalyse ble oppnådd. Den omfattende erfaringen med IFNγ lærer at det er et trygt medikament, hovedbivirkningen er feber og influensalignende syndrom, som kan dempes ved premedisinering med en prostaglandinhemmer som paracetamol. Hos pasienter med autoimmune sykdommer som systemisk lupus erythematosus (SLE) og multippel sklerose er det beskrevet utbrudd av sykdommen indusert av IFNγ. Så disse sykdommene er kontraindikasjoner for stoffet.

Hensikten med denne studien er å undersøke i en randomisert placebokontrollert klinisk studie med dobbel-dummy-design hos pasienter med septisk sjokk, om personlig immunterapi rettet mot enten MALS eller immunparalyse er i stand til å endre perspektivet for disse kritisk syke pasientene.

MALS anses som en mer direkte livstruende manifestasjon av sepsis enn immunparalyse. Av den grunn vil alle pasienter bli randomisert med tegn på MALS for anakinra eller placebo, uavhengig av immunitetstilstanden målt ved HLA-DR-positivitet.

Målet med studien er å gjennomføre en RCT av personlig immunterapi i sepsis rettet mot pasienter som enten ligger på den overveiende hyperinflammatoriske armen eller på den overveiende hypoinflammatoriske armen av spekteret til vertsresponsen. Disse pasientene vil bli valgt ved bruk av et panel med biomarkører og laboratoriefunn, og de vil bli allokert til placebo- eller immunterapibehandling i henhold til deres behov.