Próba walidacji i przywracania dysfunkcji immunologicznych w ciężkich infekcjach i sepsie (PROVIDE)

Sepsa to zagrażająca życiu dysfunkcja narządów wynikająca z rozregulowanej odpowiedzi gospodarza na infekcję. Zgromadzona wiedza sugeruje, że ta rozregulowana odpowiedź gospodarza ma szerokie spektrum, w którym niektórzy pacjenci znajdują się na dwóch krańcach tego spektrum, podczas gdy większość pacjentów znajduje się pomiędzy. Pierwsza skrajność obejmuje pacjentów, u których dominuje reakcja hiperzapalna na uraz zakaźny. Na drugim biegunie znajdują się pacjenci, u których nie występuje reakcja hiperzapalna; zamiast tego u tych pacjentów dominuje wyczerpana odpowiedź immunologiczna na bodziec zakaźny. Pozostali pacjenci mają cechy odpowiedzi hiper- i hipo-zapalnej.

Randomizowane badania kliniczne (RCT), w których badano wpływ immunoterapii w sepsie, nie wykazały korzystnych skutków dla pacjentów. Przyczyn tego jest wiele, ale jednym z najważniejszych jest obecny pogląd, że posocznica jest złożonym zaburzeniem o heterogeniczności pod względem charakterystyki pacjenta. Dlatego konieczne jest poszukiwanie sposobów personalizacji immunomodulującego leczenia sepsy. W proponowanym tutaj badaniu klinicznym zbadane zostaną dwa spersonalizowane podejścia.

Około 25 lat temu istniały duże oczekiwania co do blokowania interleukiny (IL)-1 w sepsie za pomocą ludzkiego rekombinowanego antagonisty receptora IL-1, anakinry. Oczekiwania opierały się na doświadczeniach na zwierzętach oraz pozytywnych wynikach jednoośrodkowego badania klinicznego. Jednak w dużym międzynarodowym badaniu anakinra nie wykazała przewagi nad placebo. Jednak z tego badania, w którym wzięło udział 906 pacjentów, stało się jasne, że dożylna anakinra była bardzo bezpiecznym lekiem: nie było ani nadmiernej śmiertelności u tych krytycznie chorych, ani zwiększonej podatności na wtórne infekcje. W analizie post-hoc tego badania opublikowanej w 2016 roku wykazano, że podgrupa 34 pacjentów wykazała obraz kliniczny zgodny z zespołem aktywacji makrofagów. Ponieważ szpiku kostnego nie wykonano u tych pacjentów, badacze wolą nazywać ten zespół aktywacją makrofagów (MALS). MALS to przerażające powikłanie ze śmiertelnością rzędu 70%. Analiza post-hoc wykazała, że ​​pacjenci otrzymujący anakinrę mieli o 30% znaczącą poprawę przeżycia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Na podstawie tych danych można wnioskować, że ważne jest rozpoznanie pacjentów z tym powikłaniem sepsy i że anakinra może być lekiem korzystnym.

Badanie bazy danych pacjentów z sepsą w Hellenic Sepsis Study Group ujawniło, że 5% pacjentów ze wstrząsem septycznym cierpiało na MALS. W tym badaniu stwierdzono, że MAS można łatwo i niezawodnie zdiagnozować, mierząc ferrytynę we krwi. Odcięcie 4,420 ng/ml miało swoistość ponad 97%.

Innym ważnym zjawiskiem klinicznym w sepsie jest to, że pacjenci mogą wpaść w fazę porażenia immunologicznego. W tej sytuacji komórki odpornościowe nie wytwarzają już cytokin prozapalnych i przechodzą na produkcję cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10; tracą również ważne markery funkcjonalne, takie jak HLA-DR. Pacjenci z porażeniem immunologicznym mają 50% ryzyko zgonu w ciągu kolejnych 28 dni. Istnieją dowody z badań przedklinicznych iz modelu prowokacji endotoksynami u ochotników, że porażenie immunologiczne jest przynajmniej w pewnym stopniu odwracalne. Najlepszym kandydatem na to byłby interferon gamma (IFNγ). Immunosupresja ustalona u zdrowych ochotników po eksperymentalnej endotoksemii została odwrócona po podaniu rekombinowanego ludzkiego interferonu gamma (rhIFNγ). rhIFNγ badano również w tym celu u dziewięciu pacjentów we wstrząsie septycznym w małym, otwartym i nierandomizowanym badaniu klinicznym; osiągnięto odwrócenie immunoparaliżu. Bogate doświadczenie z IFNγ uczy, że jest to lek bezpieczny, a głównym skutkiem ubocznym jest gorączka i objawy grypopodobne, które można złagodzić przez premedykację inhibitorem prostaglandyn, takim jak paracetamol. U pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i stwardnienie rozsiane, opisano zaostrzenia choroby wywołane przez IFNγ. Więc te choroby są przeciwwskazaniami do leku.

Celem tego badania jest zbadanie w randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z podwójnym manekinem u pacjentów ze wstrząsem septycznym, czy spersonalizowana immunoterapia skierowana przeciwko MALS lub porażeniu immunologicznemu jest w stanie zmienić perspektywę dla tych krytycznie chorych pacjentów.

MALS jest uważany za bardziej bezpośrednio zagrażającą życiu manifestację sepsy niż porażenie immunologiczne. Z tego powodu wszyscy pacjenci zostaną zrandomizowani z potwierdzonym MALS dla anakinry lub placebo, niezależnie od stanu odporności mierzonego na podstawie dodatniego wyniku HLA-DR.

Celem badania jest przeprowadzenie jednego RCT spersonalizowanej immunoterapii u pacjentów z sepsą, którzy znajdują się albo w ramieniu z przewagą hiperzapalną, albo w ramieniu z przewagą hipozapalnej spektrum odpowiedzi gospodarza. Pacjenci ci zostaną wybrani za pomocą panelu biomarkerów i wyników badań laboratoryjnych i zostaną przydzieleni do leczenia placebo lub immunoterapii zgodnie z ich potrzebami.