鎌状赤血球症患者の急性疼痛発作に対するケタミン

鎌状赤血球症は遺伝性の血液疾患であり、赤血球 (RBC) の形状が鎌状の細胞に変化し、赤血球が破壊され、貧血やその他の合併症を引き起こします。 それは、アフリカ系アメリカ人の人口だけでなく、アラビア半島の南部および東部州に広く蔓延している状態です.

急性の痛みを伴うエピソードは、疾患プロセスの非常に一般的な合併症であり、主に、鎌状赤血球のクラスターによる微小循環の閉塞による組織虚血の結果であると考えられています(1)。 これは通常、長骨または脊椎に関係しますが、他の領域に関係する場合もあります。 急性の痛みを伴う危機は、寒冷暴露、脱水、感染、低酸素症、アシドーシス、高炭酸症によっても引き起こされる可能性があり、場合によっては特定の引き金とは関係ありません. この状態により、患者は複数回の救急科 (ED) の訪問と、場合によっては入院を必要とする激しい痛みに陥ります。 現在、急性の痛みを伴う危機に対する治療の主力は、水分補給と静脈内鎮痛です(2)。 急性の痛みを伴う危機の管理には、静脈内（IV）オピオイドの複数回の投与が必要なため、救急医にとって痛みのコントロールが困難になります。 19 人の患者と 57 回の来院を対象としたレトロスペクティブ研究では、来院の 70% で IV モルヒネの累積投与量が 4 ミリグラム (mg) から 26.7 (0.05-0.5 mg/kg) の範囲であることが示されました。 患者の 50% は ED 治療から 3 時間以内に入院し、退院した患者の 28% は 3 日以内に ED に戻りました (3)。 また、他の慢性疼痛患者と同様に、鎌状赤血球症患者は、N-メチル D アスパラギン酸受容体 (NMDA) の活性化につながるオピオイド誘発性痛覚過敏 (OIH) を発症します (1)。

非競合的 NMDA 受容体アンタゴニストであるケタミンの使用は、侵害受容刺激に対する脊髄ニューロンの感作障害を通じて OIH を調節する可能性があるため、神経因性疼痛の発症を妨げ、鈍化させる可能性があります。 文献データベースの広範な検索では、鎌状赤血球症 (SCD) における急性の痛みを伴う危機の管理における低用量ケタミンの使用に取り組んだ少数の患者を含む、公開された報告およびレトロスペクティブ研究はほとんど示されませんでした (4-6)。 レトロスペクティブ研究 (5) には、鎌状赤血球症関連の疼痛の治療のために低用量のケタミン注入を受けた 5 人の子供と青年が含まれ、患者の 40% で疼痛スコアが減少し、患者のわずか 20% でオピオイド使用が大幅に減少したことが示されました。 ただし、そのレポートは本質的に遡及的であり、動力を与えられておらず、患者はほとんど含まれていませんでした. 9人の成人および思春期の患者を含む最近のカナダの後ろ向き研究では、統計的に有意な累積モルヒネ消費量の減少(146±16.5mg/日対112.±12.2mg/日)と、痛みを伴う鎌状赤血球症の患者に静脈内ケタミンを追加した後の疼痛スコア( 7）。 同様に、別のアメリカの研究者は、血管閉塞性クリーゼ（VOC）を伴う鎌状赤血球症を呈した30人の患者に補助鎮痛薬として低用量のケタミンを注入することでオピオイド消費量が減少したことを報告しました。その研究はレトロスペクティブでした（2）. さらに、2017年には、EDの急性痛に対する低用量ケタミンの副作用と鎮痛効果を、単回静脈内プッシュまたは短時間注入のいずれかで比較する、前向き無作為二重ダミー試験が行われました。 この研究は、短時間注入として投与された低用量ケタミンが、静脈内プッシュと比較して鎮痛効果に違いがなく、非現実感と鎮静の有意に低い率と関連していることを示しています(8)

研究者の知る限り、VOC患者のER滞在期間を短縮し、鎮痛の質を改善するために低用量ケタミンを追加して調査した大規模な前向き比較対照臨床試験はありません。

サンプルサイズ

モルヒネまたはケタミンのいずれかを投与された 10 人の患者を含むパイロット研究から得られたデータは、鎌状赤血球症 VOC を呈した患者の治験薬投与後 1 時間での疼痛視覚アナログスコア (VAS) の平均および SD が (モルヒネ6.5 ± 3.41565、ケタミン: 1.6667 ± 1.52753)。

先験的な検出力分析は、患者 220 人のサンプル サイズが、0.05 のタイプ I エラーと 90% の検出力で、臨床的に重要な 1.5 の痛み VAS の平均差を検出するのに十分な大きさであることを示しました。 研究中に脱落した患者を補うために、追加の患者（20％）が追加され、264人の患者の最終サンプルサイズが追加されます。

中間分析

独立した安全委員会は、25% (患者 55 人)、50% (患者 110 人)、および 75% (患者 165 人) の 3 つの中間分析を行います。 Lan と DeMets によると、各中間分析でのデータ評価は、アルファ支出関数の概念に基づいており、トライアルの初期には非常に保守的なオブライエン-フレミング Z 検定境界を使用します。 最初の中間分析では、有効性停止ルールには非常に低い P 値 (P< 0.000015) が必要です。 2 番目の中間分析では、P< 0.003 が有効性停止規則として採用されます。 3 回目の中間解析では、P< 0.02 が有効性停止規則と見なされます。 捜査官は中間分析結果を知らされない。