Ketamina per la crisi dolorosa acuta nei pazienti con anemia falciforme

L'anemia falciforme è una malattia ematologica ereditaria in cui la forma dei globuli rossi (RBC) viene alterata in cellule falciformi con conseguente distruzione dei globuli rossi e quindi anemia e altre complicazioni. È una condizione ampiamente diffusa nella popolazione afroamericana e nelle province meridionali e orientali della penisola arabica.

Gli episodi dolorosi acuti sono una complicanza molto comune del processo patologico, principalmente ritenuti il ​​risultato di ischemia tissutale dovuta all'occlusione del microcircolo con grappoli di GR falciformi(1). Questo di solito coinvolge le ossa lunghe o la colonna vertebrale, ma può coinvolgere altre aree. Le crisi dolorose acute possono anche essere scatenate da esposizione al freddo, disidratazione, infezione, ipossia, acidosi, ipercapnia o, in alcuni casi, non sono correlate a un trigger specifico. Questa condizione mette il paziente in un forte dolore che richiede più visite al Pronto Soccorso (DE) e talvolta il ricovero in ospedale. Attualmente il cardine della terapia per le crisi dolorose acute è l'idratazione e l'analgesia EV (2). Ciò rende il controllo del dolore impegnativo per il medico di emergenza poiché la gestione delle crisi dolorose acute richiede dosi multiple di oppioidi per via endovenosa (IV). Uno studio retrospettivo su 19 pazienti e 57 visite ha mostrato che la dose cumulativa di morfina EV variava tra 4 milligrammi (mg) e 26,7 (0,05-0,5 mg/kg) durante il 70% delle visite. Il 50% dei pazienti è stato ricoverato dopo meno di 3 ore di trattamento in PS, il 28% dei pazienti dimessi è tornato in PS entro 3 giorni (3). Inoltre, come altri pazienti con dolore cronico, i pazienti con anemia falciforme sviluppano iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) che porta all'attivazione dei recettori N-metil D-aspartato (NMDA) (1).

L'uso di ketamina, un antagonista del recettore NMDA non competitivo, può avere il potenziale per modulare l'OIH attraverso una ridotta sensibilizzazione dei neuroni spinali agli stimoli nocicettivi e può, quindi, impedire lo sviluppo e attenuare il dolore neuropatico. Un'ampia ricerca nei database della letteratura ha mostrato pochi rapporti pubblicati e studi retrospettivi che includevano pochi pazienti che hanno affrontato l'uso di basse dosi di ketamina nella gestione delle crisi dolorose acute nell'anemia falciforme (SCD) (4-6). Uno studio retrospettivo (5) comprendente 5 bambini e adolescenti che hanno ricevuto un'infusione di ketamina a basso dosaggio per il trattamento del dolore correlato all'anemia falciforme ha dimostrato una riduzione dei punteggi del dolore nel 40% dei pazienti e una significativa riduzione dell'utilizzo di oppioidi solo nel 20% dei pazienti. Tuttavia, quel rapporto era di natura retrospettiva, non potenziato e includeva pochi pazienti. Un recente studio retrospettivo canadese che ha incluso 9 pazienti adulti e adolescenti ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del consumo cumulativo di morfina (146±16,5 mg/die vs. 112,±12,2 mg/die) e dei punteggi del dolore dopo l'aggiunta di ketamina per via endovenosa in pazienti con crisi dolorose di anemia falciforme ( 7). Allo stesso modo, un altro ricercatore americano ha riportato una riduzione del consumo di oppioidi con l'infusione di ketamina a basso dosaggio come analgesico adiuvante in 30 pazienti affetti da anemia falciforme con crisi vaso-occlusiva (VOC), tale studio era retrospettivo (2). Inoltre, nell'anno 2017, è stato condotto uno studio prospettico, randomizzato, doppio fittizio confrontando gli effetti avversi e l'efficacia analgesica della ketamina a basso dosaggio per il dolore acuto nell'ED mediante singola somministrazione endovenosa o breve infusione. Questo studio mostra che la ketamina a basso dosaggio somministrata come infusione breve è correlata a tassi significativamente più bassi di sensazione di irrealtà e sedazione senza alcuna differenza nell'efficacia analgesica rispetto alla spinta endovenosa (8)

Per quanto a conoscenza dello sperimentatore, non esiste uno studio clinico ampio, prospettico, comparativo e controllato studiato sull'aggiunta di ketamina a basso dosaggio per accorciare le degenze al pronto soccorso e migliorare la qualità dell'analgesia nei pazienti con COV.

Misura di prova

I dati ottenuti da uno studio pilota includevano 10 pazienti che hanno ricevuto morfina o ketamina hanno mostrato che la media e la SD del punteggio analogico visivo del dolore (VAS) a 1 ora dopo la somministrazione del farmaco in studio tra i pazienti presentati con COV falciforme erano (Morfina 6,5 ± 3,41565, ketamina: 1,6667 ± 1,52753).

Un'analisi di potenza a priori ha indicato che una dimensione del campione di 220 pazienti è sufficientemente ampia per rilevare una differenza media nella VAS del dolore di 1,5 che avrebbe un'importanza clinica, con un errore di tipo I di 0,05 e una potenza del 90%. Verranno aggiunti ulteriori pazienti (20%) per una dimensione finale del campione di 264 pazienti per compensare coloro che hanno abbandonato durante lo studio.

Analisi provvisoria

Un comitato di sicurezza indipendente eseguirà tre analisi intermedie sul tempo di informazione 25% (55 pazienti), 50% (110 pazienti) e 75% (165 pazienti). La valutazione dei dati ad ogni analisi ad interim si baserà sul concetto di funzione di spesa alfa, secondo Lan e DeMets, e impiegherà i limiti del test Z di O'Brien-Fleming, che sono molto conservativi all'inizio del processo. Per la prima analisi ad interim la regola di arresto dell'efficacia richiederebbe un valore P estremamente basso (P<0,000015). Per la seconda analisi ad interim P<0.003 sarà preso come regola di arresto dell'efficacia. Per la terza analisi ad interim P<0.02 sarà preso come regola di arresto dell'efficacia. Gli investigatori saranno tenuti all'oscuro dei risultati dell'analisi provvisoria.