Ketamin til akut smertefuld krise hos seglcellesygepatienter

Seglcellesygdom er en arvelig hæmatologisk lidelse, hvor formen af ​​røde blodlegemer (RBC) ændres til en segllignende celler, hvilket resulterer i ødelæggelse af røde blodlegemer og derfor anæmi og andre komplikationer. Det er en udbredt tilstand i den afroamerikanske befolkning såvel som de sydlige og østlige provinser på den arabiske halvø.

Akutte smertefulde episoder er en meget almindelig komplikation af sygdomsprocessen, hovedsageligt menes at være et resultat af vævsiskæmi på grund af okklusion af mikrocirkulationen med klynger af seglet RBC(1). Dette involverer normalt lange knogler eller rygsøjle, men kan involvere andre områder. Akutte smertefulde kriser kan også udløses af kuldepåvirkning, dehydrering, infektion, hypoxi, acidose, hypercarbia, eller i nogle tilfælde er det ikke relateret til en specifik trigger. Denne tilstand sætter patienten i alvorlige smerter, der kræver flere besøg på akutafdelingen (ED) og nogle gange indlæggelse på hospitalet. I øjeblikket er grundpillen i behandlingen af ​​akutte smertefulde kriser hydrering og IV-analgesi (2). Dette gør smertekontrol udfordrende for akutlægen, da håndtering af akutte smertefulde kriser kræver flere doser af intravenøse (IV) opioider. En retrospektiv undersøgelse af 19 patienter og 57 besøg viste, at den akkumulerede dosis af IV morfin varierede mellem 4 milligram (mg) og 26,7 (0,05-0,5 mg/kg) under 70 % af besøgene. 50 % af patienterne blev indlagt efter mindre end 3 timers ED-behandling, 28 % af de udskrevne patienter vendte tilbage til ED inden for 3 dage (3). Ligesom andre kroniske smertepatienter udvikler seglcellesygdomspatienter også opioid-induceret hyperalgesi (OIH), hvilket fører til aktivering af N-methyl-D-aspartatreceptorer (NMDA) (1).

Anvendelsen af ​​ketamin, en ikke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist, kan have potentialet til at modulere OIH gennem svækket sensibilisering af spinale neuroner over for nociceptive stimuli og kan derfor hæmme udviklingen af ​​og afstumpe neuropatisk smerte. Omfattende søgning i litteraturdatabaser viste få publicerede rapporter og retrospektive undersøgelser, herunder få patienter, som har adresseret brugen af ​​lavdosis ketamin til håndtering af akutte smertefulde kriser ved seglcellesygdom (SCD) (4-6). Et retrospektivt studie (5) inkluderede 5 børn og unge, der modtog en lavdosis ketamininfusion til behandling af seglcelle-relateret smerte, viste reducerede smertescore hos 40 % af patienterne og signifikant reduktion i opioidbrug hos kun 20 % af patienterne. Denne rapport var imidlertid retrospektiv, ikke-drevet og omfattede få patienter. Et nyligt canadisk retrospektivt studie med 9 voksne og unge patienter viste statistisk signifikant reduceret kumulativt morfinforbrug (146±16,5 mg/dag vs. 112,±12,2 mg/dag) og smertescore efter tilføjelse af intravenøs ketamin hos patienter med smertefulde seglcellekriser ( 7). Tilsvarende rapporterede en anden amerikansk efterforskere nedsat opioidforbrug ved infusion af lavdosis ketamin som et adjuverende analgetikum hos 30 patienter med seglcellesygdom med vaso-okklusiv krise (VOC), denne undersøgelse var retrospektiv (2). Desuden blev der i år 2017 lavet et prospektivt, randomiseret, dobbelt dummy-forsøg, der sammenlignede de negative virkninger og den smertestillende effekt af lavdosis ketamin til akutte smerter i ED enten ved enkelt intravenøst ​​skub eller kort infusion. Denne undersøgelse viser, at lavdosis ketamin administreret som kort infusion er forbundet med en signifikant lavere frekvens af følelse af uvirkelighed og sedation uden forskel i smertestillende effekt sammenlignet med intravenøst ​​push (8)

Så vidt efterforskeren ved, er der ingen stor, prospektiv, sammenlignende, kontrolleret klinisk undersøgelse undersøgt med tilsætning af lavdosis ketamin til at forkorte ER-opholdene og forbedre kvaliteten af ​​analgesi hos patienter med VOC.

Prøvestørrelse

En data opnået fra et pilotstudie inkluderede 10 patienter, som modtog enten morfin eller ketamin, viste, at middelværdien og SD af smerte-visuel analog-score (VAS) 1 time efter administration af undersøgelseslægemidlet blandt patienter præsenteret med seglcelle-VOC var (morfin) 6,5 ± 3,41565, ketamin: 1,6667 ± 1,52753).

En a priori power-analyse indikerede, at en stikprøvestørrelse på 220 patienter er tilstrækkelig stor til at detektere en gennemsnitlig forskel i smerte-VAS på 1,5, som ville have en klinisk betydning, med en type I-fejl på 0,05 og en styrke på 90 %. Yderligere patienter (20%) vil blive tilføjet for en endelig stikprøvestørrelse på 264 patienter for at kompensere for dem, der falder fra under undersøgelsen.

Interim Analyse

Et uafhængigt sikkerhedsudvalg vil udføre tre foreløbige analyser af informationstid 25 % (55 patienter), 50 % (110 patienter) og 75 % (165 patienter). Dataevaluering ved hver foreløbig analyse vil ifølge Lan og DeMets være baseret på alpha-udgiftsfunktionskonceptet og vil anvende O'Brien-Fleming Z-testgrænser, som er meget konservative tidligt i forsøget. For den første interimsanalyse ville effektivitetsstopreglen kræve en ekstrem lav P-værdi (P< 0,000015). For den anden foreløbige analyse vil P<0,003 blive taget som effektstopregel. For den tredje interimsanalyse tages P<0,02 som effektstopregel. Efterforskerne vil blive holdt blinde over for de foreløbige analyseresultater.