겸상 적혈구 질환 환자의 급성 통증 위기에 대한 케타민

낫적혈구병은 적혈구(RBC)의 모양이 겸상적혈구로 변형되어 적혈구가 파괴되어 빈혈 및 기타 합병증을 유발하는 유전성 혈액 질환입니다. 그것은 아라비아 반도의 남부 및 동부 지방뿐만 아니라 아프리카계 미국인 인구에서 널리 퍼진 상태입니다.

급성 통증 삽화는 질병 과정의 매우 흔한 합병증이며, 주로 겸상적혈구(1) 클러스터로 미세순환이 폐쇄되어 조직 허혈의 결과로 생각됩니다. 이것은 일반적으로 긴 뼈나 척추를 포함하지만 다른 영역을 포함할 수 있습니다. 급성 고통스러운 위기는 추위 노출, 탈수, 감염, 저산소증, 산증, 고탄산혈증에 의해 촉발될 수도 있고, 어떤 경우에는 특정 유발 요인과 관련이 없습니다. 이 상태는 환자를 여러 응급실(ED) 방문과 때때로 병원 입원을 필요로 하는 심한 통증에 빠뜨립니다. 현재 급성 고통스러운 위기에 대한 치료의 주류는 수화 및 IV 진통제입니다(2). 이로 인해 급성 고통스러운 위기의 관리에는 정맥 주사(IV) 오피오이드의 다중 투여가 필요하므로 응급 의사에게 통증 조절이 어려워집니다. 19명의 환자와 57번의 방문에 대한 후향적 연구에서 IV 모르핀의 누적 용량은 방문의 70% 동안 4밀리그램(mg)에서 26.7(0.05-0.5 mg/kg) 사이의 범위인 것으로 나타났습니다. 50%의 환자가 응급실 치료 3시간 이내에 입원했고, 퇴원 환자의 28%는 3일 이내에 응급실로 돌아왔다(3). 또한, 다른 만성 통증 환자와 마찬가지로 낫적혈구병 환자는 OIH(opioid induced hyperalgesia)가 발생하여 N-methyl D Aspartate 수용체(NMDA)를 활성화시킵니다(1).

비경쟁적 NMDA 수용체 길항제인 케타민의 사용은 통각 수용 자극에 대한 척수 뉴런의 감작 장애를 통해 OIH를 조절할 가능성이 있으므로 신경병성 통증의 발달을 방해하고 무디게 할 수 있습니다. 문헌 데이터베이스를 광범위하게 검색한 결과, 겸상적혈구병(SCD)의 급성 고통스러운 위기 관리에 저용량 케타민을 사용한 소수의 환자를 포함하여 발표된 보고서와 후향적 연구가 거의 없었습니다(4-6). 겸상적혈구 관련 통증 치료를 위해 저용량 케타민 주입을 받은 5명의 어린이와 청소년이 포함된 후향적 연구(5)에서는 환자의 40%에서 통증 점수가 감소했고 환자의 20%에서만 오피오이드 사용이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 그러나 그 보고서는 본질적으로 회고적이었고 전원이 공급되지 않았으며 소수의 환자를 포함했습니다. 9명의 성인 및 청소년 환자를 포함한 캐나다의 최근 후향적 연구는 고통스러운 낫적혈구 위기 환자에게 케타민 정맥 주사를 추가한 후 누적 모르핀 소비(146±16.5mg/일 대 112.±12.2mg/일) 및 통증 점수가 통계적으로 유의미하게 감소한 것으로 나타났습니다( 7). 유사하게, 또 다른 미국 조사관은 혈관 폐쇄 위기(VOC)가 있는 겸상적혈구병 환자 30명에게 보조 진통제로 저용량 케타민을 주입하여 오피오이드 소비가 감소했다고 보고했으며, 이 연구는 후향적이었습니다(2). 또한 2017년에는 ED의 급성 통증에 대한 저용량 케타민의 부작용과 진통 효능을 단일 정맥 주입 또는 짧은 주입으로 비교하는 전향적 무작위 이중 더미 시험이 수행되었습니다. 이 연구는 단기 주입으로 투여된 저용량 케타민이 정맥 푸시와 비교하여 진통 효능의 차이 없이 비현실감 및 진정의 상당히 낮은 비율과 관련이 있음을 보여줍니다(8).

연구자가 아는 한, 저용량 케타민을 추가하여 응급실 체류 시간을 단축하고 VOC 환자의 진통 효과를 개선하는 대규모의 전향적 비교 대조 임상 시험은 없습니다.

표본의 크기

모르핀 또는 케타민을 투여받은 10명의 환자가 포함된 파일럿 연구에서 얻은 데이터는 겸상적혈구 VOC가 나타난 환자 중 연구 약물을 투여한 후 1시간에 통증 시각적 아날로그 점수(VAS)의 평균 및 SD가 다음과 같음을 보여주었습니다(모르핀 6.5 ± 3.41565, 케타민: 1.6667 ± 1.52753).

선험적 검정력 분석은 220명의 환자의 표본 크기가 0.05의 제1종 오류와 90%의 검정력으로 임상적으로 중요한 통증 VAS의 평균 차이 1.5를 탐지하기에 충분히 크다는 것을 나타냅니다. 추가 환자(20%)가 연구 중 탈락한 환자를 보상하기 위해 264명의 최종 샘플 크기에 추가됩니다.

중간 분석

독립적인 안전 위원회는 정보 시간 25%(환자 55명), 50%(환자 110명) 및 75%(환자 165명)에 대해 세 가지 중간 분석을 수행합니다. 각 중간 분석에서 데이터 평가는 Lan 및 DeMets에 따르면 알파 지출 함수 개념을 기반으로 하며 시험 초기에 매우 보수적인 O'Brien-Fleming Z-테스트 경계를 사용할 것입니다. 첫 번째 중간 분석의 경우 효능 중지 규칙은 매우 낮은 P 값(P< 0.000015)을 요구합니다. 두 번째 중간 분석의 경우 P< 0.003을 효능 중지 규칙으로 간주합니다. 세 번째 중간 분석의 경우 P< 0.02를 효능 중지 규칙으로 간주합니다. 조사관은 중간 분석 결과를 보지 못합니다.