Ketamiini sirppisolutautipotilaiden akuuttien kivuliaita kriiseihin

Sirppisolusairaus on perinnöllinen hematologinen sairaus, jossa punaisten verisolujen muoto muuttuu sirppimäisiksi soluiksi, mikä johtaa punasolujen tuhoutumiseen ja siten anemiaan ja muihin komplikaatioihin. Se on laajalti levinnyt sairaus afroamerikkalaisväestössä sekä Arabian niemimaan eteläisissä ja itäisissä provinsseissa.

Akuutit kivuliaat jaksot ovat hyvin yleinen sairausprosessin komplikaatio, jonka uskotaan johtuvan pääasiassa kudosiskemiasta, joka johtuu mikroverenkierron tukkeutumisesta sirppien punasolujen klustereilla(1). Tämä koskee yleensä pitkiä luita tai selkärankaa, mutta voi koskea muitakin alueita. Akuutteja kivuliaita kriisejä voivat laukaista myös kylmäaltistus, nestehukka, infektio, hypoksia, asidoosi, hyperkarbia tai joissain tapauksissa se ei liity tiettyyn laukaisemiseen. Tämä tila aiheuttaa potilaan voimakasta kipua, joka vaatii useita ensiapuosaston (ED) käyntejä ja joskus sairaalahoitoa. Tällä hetkellä akuuttien tuskallisten kriisien hoitomuoto on nesteytys ja suonensisäinen analgesia (2). Tämä tekee kivunhallinnasta haastavaa päivystyslääkärille, sillä akuuttien kivuliaiden kriisien hoito vaatii useita suonensisäisiä (IV) opioideja. Retrospektiivinen tutkimus, johon osallistui 19 potilasta ja 57 käyntiä, osoitti, että suonensisäisen morfiinin kumulatiivinen annos vaihteli välillä 4 milligrammaa (mg) - 26,7 (0,05-0,5 mg/kg) 70 %:lla käynneistä. 50 % potilaista päästettiin alle 3 tunnin ED-hoidon jälkeen, 28 % kotiutetuista potilaista palasi päivystykseen 3 päivän kuluessa (3). Kuten muutkin kroonista kipua sairastavat potilaat, sirppisolusairauspotilaille kehittyy opioidi-indusoitu hyperalgesia (OIH), joka johtaa N-metyyli-D-aspartaattireseptorien (NMDA) aktivoitumiseen (1).

Ketamiinin, ei-kilpailevan NMDA-reseptorin antagonistin, käytöllä voi olla potentiaalia moduloida OIH:ta heikentämällä selkäytimen hermosolujen herkistymistä nosiseptiivisille ärsykkeille, ja se voi siksi haitata neuropaattisen kivun kehittymistä ja tylsyyttä. Laaja haku kirjallisuuden tietokannoista osoitti vain vähän julkaistuja raportteja ja retrospektiivisiä tutkimuksia, mukaan lukien harvat potilaat, jotka ovat käsitelleet pieniannoksisen ketamiinin käyttöä sirppisolusairauden (SCD) akuuttien tuskallisten kriisien hoidossa (4–6). Retrospektiivinen tutkimus (5) sisälsi 5 lasta ja nuorta, jotka saivat pieniannoksisen ketamiini-infuusion sirppisoluihin liittyvän kivun hoitoon. Kipupisteet vähenivät 40 %:lla potilaista ja opioidien käyttö väheni merkittävästi vain 20 %:lla potilaista. Tämä raportti oli kuitenkin luonteeltaan retrospektiivinen, ilman virtalähdettä, ja se sisälsi muutamia potilaita. Hiljattain tehty kanadalainen retrospektiivinen tutkimus, johon osallistui 9 aikuista ja nuorta potilasta, osoitti tilastollisesti merkitsevästi vähentyneen kumulatiivisen morfiinin kulutuksen (146±16,5 mg/vrk vs. 112,±12,2 mg/vrk) ja kipupisteet laskimonsisäisen ketamiinin lisäämisen jälkeen potilailla, joilla oli kivuliaita sirppisolukriisejä ( 7). Vastaavasti eräs toinen amerikkalainen tutkija ilmoitti opioidien kulutuksen vähentyneen infusoimalla pieniannoksisen ketamiinin adjuvanttiaineena 30 potilaalla, joilla oli sirppisolusairaus ja vaso-okklusiivinen kriisi (VOC). Tutkimus oli retrospektiivinen (2). Lisäksi vuonna 2017 tehtiin prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoisnukkekoe, jossa verrattiin pieniannoksisen ketamiinin haittavaikutuksia ja kipua lievittävää tehoa akuuttiin kipuun ED:ssä joko yksittäisellä suonensisäisellä painalluksella tai lyhyellä infuusiolla. Tämä tutkimus osoittaa, että pieniannoksinen ketamiini, joka annetaan lyhyenä infuusiona, liittyy merkittävästi pienempään epätodellisuuden tunteen ja sedaatioon ilman eroa analgeettisessa tehossa suonensisäiseen työntöyn verrattuna (8).

Tutkijan parhaan tiedon mukaan ei ole olemassa suurta, prospektiivista, vertailevaa, kontrolloitua kliinistä tutkimusta, jossa olisi tutkittu pieniannoksisen ketamiinin lisäämistä ER-jaksojen lyhentämiseen ja kivunlievityksen laadun parantamiseen potilailla, joilla on VOC.

Otoskoko

Pilottitutkimuksesta saadut tiedot, joihin kuului 10 potilasta, jotka saivat joko morfiinia tai ketamiinia, osoittivat, että kivun visuaalisen analogisen pistemäärän (VAS) keskiarvo ja SD 1 tunnin kuluttua tutkimuslääkkeen annosta potilailla, joilla oli sirppisoluista VOC-yhdisteitä, olivat (morfiini) 6,5 ± 3,41565, ketamiini: 1,6667 ± 1,52753).

A priori tehoanalyysi osoitti, että 220 potilaan otoskoko on riittävän suuri havaitsemaan kivun VAS:n keskimääräisen eron 1,5, jolla olisi kliinistä merkitystä, tyypin I virheen ollessa 0,05 ja teholla 90 %. Ylimääräisiä potilaita (20 %) lisätään lopulliseen 264 potilaan otokseen korvaamaan tutkimuksen aikana keskeyttäneitä.

Väliaikainen analyysi

Riippumaton turvallisuuskomitea tekee kolme välianalyysiä tiedotusajasta 25 % (55 potilasta), 50 % (110 potilasta) ja 75 % (165 potilasta). Tietojen arviointi kussakin välianalyysissä perustuu Lanin ja DeMetsin mukaan alfa-kulutusfunktiokonseptiin, ja siinä käytetään O'Brien-Flemingin Z-testin rajoja, jotka ovat erittäin konservatiivisia kokeilun alkuvaiheessa. Ensimmäisessä välianalyysissä tehokkuuden pysäytyssääntö vaatisi erittäin alhaisen P-arvon (P < 0,000015). Toisessa välianalyysissä P < 0,003 pidetään tehon pysäytyssäännönä. Kolmannessa välianalyysissä P < 0,02 pidetään tehon pysäytyssäännönä. Tutkijat pidetään sokeina välianalyysien tuloksista.