Ketamin for akutt smertefull krise hos sigdcellesykdomspasienter

Sigdcellesykdom er en arvelig hematologisk lidelse der formen på røde blodceller (RBC) endres til sigdlignende celler som resulterer i ødeleggelse av røde blodlegemer og derfor anemi og andre komplikasjoner. Det er en utbredt tilstand i afroamerikansk befolkning så vel som de sørlige og østlige provinsene på den arabiske halvøy.

Akutte smertefulle episoder er en svært vanlig komplikasjon av sykdomsprosessen, hovedsakelig antatt å være et resultat av vevsiskemi på grunn av okklusjon av mikrosirkulasjonen med klynger av siglet RBC(1). Dette involverer vanligvis lange bein eller ryggrad, men kan involvere andre områder. Akutte smertefulle kriser kan også utløses av kuldeeksponering, dehydrering, infeksjon, hypoksi, acidose, hyperkarbi, eller i noen tilfeller er det ikke relatert til en spesifikk trigger. Denne tilstanden setter pasienten i sterke smerter som krever flere akuttmottak (ED) og noen ganger innleggelse på sykehus. For tiden er bærebjelken i terapi for akutte smertefulle kriser hydrering og IV-analgesi (2). Dette gjør smertekontroll utfordrende for legevakten, da håndtering av akutte smertefulle kriser krever flere doser av intravenøse (IV) opioider. En retrospektiv studie av 19 pasienter og 57 besøk viste at akkumulert dose av IV morfin varierte mellom 4 milligram (mg) og 26,7 (0,05-0,5 mg/kg) i løpet av 70 % av besøkene. 50 % av pasientene ble innlagt etter mindre enn 3 timers ED-behandling, 28 % av de utskrevne pasientene kom tilbake til ED innen 3 dager (3). I likhet med andre kroniske smertepasienter utvikler sigdcellesykdomspasienter også opioidindusert hyperalgesi (OIH) som fører til aktivering av N-metyl D aspartatreseptorer (NMDA) (1).

Bruken av ketamin, en ikke-konkurrerende NMDA-reseptorantagonist, kan ha potensial til å modulere OIH gjennom svekket sensibilisering av spinale nevroner for nociseptive stimuli og kan derfor hindre utvikling av og stumpe nevropatisk smerte. Omfattende søk i litteraturdatabaser viste få publiserte rapporter og retrospektive studier inkludert få pasienter som har tatt for seg bruk av lavdose ketamin i håndteringen av akutte smertefulle kriser ved sigdcellesykdom (SCD) (4-6). En retrospektiv studie (5) inkluderte 5 barn og ungdom som fikk en lavdose ketamininfusjon for behandling av sigdcelle-relatert smerte, viste reduserte smerteskår hos 40 % av pasientene og signifikant reduksjon i opioidbruk hos kun 20 % av pasientene. Imidlertid var denne rapporten retrospektiv, ikke-drevet og inkluderte få pasienter. En nylig kanadisk retrospektiv studie inkludert 9 voksne og unge pasienter viste statistisk signifikant redusert kumulativt morfinforbruk (146±16,5 mg/dag vs. 112,±12,2 mg/dag) og smerteskår etter tilsetning av intravenøst ​​ketamin hos pasienter med smertefulle sigdcellekriser ( 7). Tilsvarende rapporterte en annen amerikansk etterforskere redusert opioidforbruk ved infusjon av lavdose ketamin som et adjuvant analgetikum hos 30 pasienter presentert med sigdcellesykdom med vaso-okklusiv krise (VOC), denne studien var retrospektiv (2). I 2017 ble det dessuten gjort en prospektiv, randomisert, dobbel dummy-forsøk som sammenlignet de negative effektene og den smertestillende effekten av lavdose ketamin for akutte smerter i ED enten ved enkelt intravenøst ​​trykk eller kort infusjon. Denne studien viser at lavdose ketamin administrert som kort infusjon er relatert til en betydelig lavere grad av følelse av uvirkelighet og sedasjon uten forskjell i smertestillende effekt sammenlignet med intravenøs push (8)

Så vidt etterforskeren vet, er det ingen stor, prospektiv, sammenlignende, kontrollert klinisk studie undersøkt med tilsetning av lavdose ketamin for å forkorte akuttoppholdene og forbedre kvaliteten på analgesi hos pasienter med VOC.

Prøvestørrelse

En data innhentet fra en pilotstudie inkluderte 10 pasienter som fikk enten morfin eller ketamin, viste at gjennomsnittet og SD for smerte visuell analog score (VAS) 1 time etter administrering av studiemedikamentet blant pasienter presentert med sigdcelle VOC var (morfin) 6,5 ± 3,41565, ketamin: 1,6667 ± 1,52753).

En a priori kraftanalyse indikerte at en prøvestørrelse på 220 pasienter er tilstrekkelig stor til å oppdage en gjennomsnittlig forskjell i smerte-VAS på 1,5 som ville ha en klinisk betydning, med en type I-feil på 0,05 og en styrke på 90 %. Ytterligere pasienter (20 %) vil bli lagt til for en endelig prøvestørrelse på 264 pasienter for å kompensere for de som faller fra under studien.

Interimsanalyse

Et uavhengig sikkerhetsutvalg skal utføre tre interimsanalyser på informasjonstid 25 % (55 pasienter), 50 % (110 pasienter) og 75 % (165 pasienter). Dataevaluering ved hver foreløpig analyse vil være basert på alfa-forbruksfunksjonskonseptet, ifølge Lan og DeMets, og vil bruke O'Brien-Fleming Z-testgrenser, som er svært konservative tidlig i rettssaken. For den første interimanalysen vil effektstoppregelen kreve en ekstremt lav P-verdi (P< 0,000015). For den andre interimanalysen vil P<0,003 bli tatt som effektstoppregel. For den tredje interimanalysen vil P<0,02 bli tatt som effektstoppregel. Etterforskerne vil holdes blinde for de foreløpige analyseresultatene.