Cetamina para Crise Dolorosa Aguda em Pacientes com Doença Falciforme

A doença falciforme é um distúrbio hematológico hereditário em que a forma dos glóbulos vermelhos (RBC) é alterada para células falciformes, resultando na destruição dos glóbulos vermelhos e, portanto, anemia e outras complicações. É uma condição amplamente difundida na população afro-americana, bem como nas províncias do sul e leste da Península Arábica.

Episódios dolorosos agudos são uma complicação muito comum do processo da doença, principalmente devido à isquemia tecidual devido à oclusão da microcirculação com aglomerados de hemácias falciformes(1). Isso geralmente envolve ossos longos ou coluna vertebral, mas pode envolver outras áreas. As crises dolorosas agudas também podem ser precipitadas por exposição ao frio, desidratação, infecção, hipóxia, acidose, hipercarbia ou, em alguns casos, não está relacionada a um gatilho específico. Essa condição coloca o paciente em dor intensa, exigindo várias visitas ao Departamento de Emergência (DE) e, às vezes, internação no hospital. Atualmente, a base da terapia para crises dolorosas agudas é a hidratação e analgesia IV (2). Isso torna o controle da dor um desafio para o médico de emergência, pois o gerenciamento de crises dolorosas agudas requer múltiplas doses de opioides intravenosos (IV). Um estudo retrospectivo de 19 pacientes e 57 visitas mostrou que a dose cumulativa de morfina IV variou entre 4 miligramas (mg) e 26,7 (0,05-0,5 mg/kg) durante 70% das visitas. 50% dos pacientes foram internados após menos de 3 horas de tratamento no pronto-socorro, 28% dos pacientes que receberam alta retornaram ao pronto-socorro em 3 dias (3). Além disso, como outros pacientes com dor crônica, os pacientes com doença falciforme desenvolvem hiperalgesia induzida por opioides (OIH), levando à ativação dos receptores de N-metil D Aspartato (NMDA) (1).

O uso de cetamina, um antagonista não competitivo do receptor NMDA, pode ter o potencial de modular a HIO por meio da sensibilização prejudicada dos neurônios espinhais a estímulos nociceptivos e pode, portanto, impedir o desenvolvimento e atenuar a dor neuropática. Extensa pesquisa de bancos de dados de literatura mostrou poucos relatórios publicados e estudos retrospectivos, incluindo alguns pacientes que abordaram o uso de baixa dose de cetamina no manejo de crises dolorosas agudas na doença falciforme (SCD) (4-6). Um estudo retrospectivo (5) que incluiu 5 crianças e adolescentes que receberam uma infusão de baixa dose de cetamina para o tratamento da dor relacionada à anemia falciforme demonstrou redução dos escores de dor em 40% dos pacientes e redução significativa na utilização de opioides em apenas 20% dos pacientes. No entanto, esse relatório foi de natureza retrospectiva, sem poder e incluiu poucos pacientes. Um estudo retrospectivo canadense recente, incluindo 9 pacientes adultos e adolescentes, demonstrou redução estatisticamente significativa no consumo cumulativo de morfina (146±16,5 mg/dia vs. 112,±12,2 mg/dia) e nos escores de dor após a adição de cetamina intravenosa em pacientes com crises dolorosas de células falciformes ( 7). Da mesma forma, outros investigadores americanos relataram diminuição do consumo de opioides com infusão de baixa dose de cetamina como analgésico adjuvante em 30 pacientes com doença falciforme com crise vaso-oclusiva (VOC), esse estudo foi retrospectivo (2). Além disso, no ano de 2017, um estudo prospectivo, randomizado e duplo simulado foi realizado comparando os efeitos adversos e a eficácia analgésica da cetamina em baixa dose para dor aguda no pronto-socorro, seja por injeção intravenosa única ou infusão curta. Este estudo mostra que a cetamina em baixa dose administrada como infusão curta está relacionada com taxas significativamente mais baixas de sensação de irrealidade e sedação, sem diferença na eficácia analgésica em comparação com o push intravenoso (8)

Tanto quanto é do conhecimento do investigador, não há nenhum grande ensaio clínico prospectivo, comparativo e controlado investigado na adição de baixa dose de cetamina para encurtar as estadias no pronto-socorro e melhorar a qualidade da analgesia em pacientes com VOC.

Tamanho da amostra

Um dado obtido de um estudo piloto que incluiu 10 pacientes que receberam morfina ou cetamina mostrou que a média e o DP do escore visual analógico (VAS) da dor 1 hora após a administração do medicamento do estudo entre os pacientes com VOC falciforme foram (Morfina 6,5 ± 3,41565, cetamina: 1,6667 ± 1,52753).

Uma análise de poder a priori indicou que uma amostra de 220 pacientes é suficientemente grande para detectar uma diferença média na dor EVA de 1,5 que teria importância clínica, com erro tipo I de 0,05 e poder de 90%. Pacientes adicionais (20%) serão adicionados para um tamanho de amostra final de 264 pacientes para compensar aqueles que desistiram durante o estudo.

Análise Interina

Um comitê de segurança independente realizará três análises intermediárias no tempo de informação 25% (55 pacientes), 50% (110 pacientes) e 75% (165 pacientes). A avaliação dos dados em cada análise intermediária será baseada no conceito de função de gasto alfa, de acordo com Lan e DeMets, e empregará os limites do teste Z de O'Brien-Fleming, que são muito conservadores no início do estudo. Para a primeira análise interina, a regra de interrupção da eficácia exigiria um valor de P extremamente baixo (P<0,000015). Para a segunda análise intermediária, P< 0,003 será considerado como regra de interrupção da eficácia. Para a terceira análise intermediária, P< 0,02 será considerado como regra de interrupção da eficácia. Os investigadores serão mantidos cegos aos resultados da análise intermediária.