Ketamin pro akutní bolestivou krizi u pacientů se srpkovitou anémií

Srpkovitá anémie je dědičná hematologická porucha, při které se tvar červených krvinek (RBC) mění na srpkovité buňky, což vede k destrukci červených krvinek a tím k anémii a dalším komplikacím. Je to široce rozšířený stav v afroamerické populaci, stejně jako v jižních a východních provinciích Arabského poloostrova.

Akutní bolestivé epizody jsou velmi častou komplikací chorobného procesu, o nichž se předpokládá, že jsou především důsledkem tkáňové ischémie v důsledku okluze mikrocirkulace se shluky srpkovitých červených krvinek(1). To obvykle zahrnuje dlouhé kosti nebo páteř, ale může zahrnovat i jiné oblasti. Akutní bolestivé krize mohou být také vyvolány chladem, dehydratací, infekcí, hypoxií, acidózou, hyperkarbií nebo v některých případech nesouvisí s konkrétním spouštěčem. Tento stav způsobuje, že pacient trpí silnými bolestmi, které vyžadují vícenásobné návštěvy pohotovostního oddělení (ED) a někdy i přijetí do nemocnice. V současné době je základem terapie akutních bolestivých krizí hydratace a IV analgezie (2). To činí kontrolu bolesti pro pohotovostního lékaře náročným, protože zvládání akutních bolestivých krizí vyžaduje více dávek intravenózních (IV) opioidů. Retrospektivní studie s 19 pacienty a 57 návštěvami ukázala, že kumulativní dávka IV morfinu se pohybovala mezi 4 miligramy (mg) a 26,7 (0,05-0,5 mg/kg) během 70 % návštěv. 50 % pacientů bylo přijato po méně než 3 hodinách léčby ED, 28 % propuštěných pacientů se vrátilo na ED do 3 dnů (3). Stejně jako u jiných pacientů s chronickou bolestí se také u pacientů se srpkovitou anémií rozvine hyperalgezie vyvolaná opioidy (OIH), která vede k aktivaci N-methyl D aspartátových receptorů (NMDA) (1).

Použití ketaminu, nekompetitivního antagonisty NMDA receptoru, může mít potenciál modulovat OIH prostřednictvím zhoršené senzibilizace míšních neuronů na nociceptivní stimuly, a může proto bránit rozvoji a otupit neuropatickou bolest. Rozsáhlé prohledávání literárních databází ukázalo jen málo publikovaných zpráv a retrospektivních studií zahrnujících několik pacientů, kteří se zabývali používáním ketaminu v nízkých dávkách při zvládání akutních bolestivých krizí u srpkovité anémie (SCD) [4-6]. Retrospektivní studie (5) zahrnující 5 dětí a dospívajících, kterým byla podávána infuze s nízkou dávkou ketaminu k léčbě bolesti související s srpkovitou anémií, prokázala snížené skóre bolesti u 40 % pacientů a významné snížení utilizace opioidů pouze u 20 % pacientů. Tato zpráva však byla retrospektivní povahy, nebyla poháněna a zahrnovala několik pacientů. Nedávná kanadská retrospektivní studie zahrnující 9 dospělých a dospívajících pacientů prokázala statisticky významně sníženou kumulativní spotřebu morfinu (146±16,5 mg/den vs. 112,±12,2 mg/den) a skóre bolesti po přidání intravenózního ketaminu u pacientů s bolestivou srpkovitou anémií ( 7). Podobně další američtí výzkumníci hlásili sníženou spotřebu opioidů při infuzi nízké dávky ketaminu jako adjuvantního analgetika u 30 pacientů se srpkovitou anémií s vazookluzivní krizí (VOC), tato studie byla retrospektivní (2). V roce 2017 byla navíc provedena prospektivní, randomizovaná, dvojitá fiktivní studie srovnávající nežádoucí účinky a analgetickou účinnost nízké dávky ketaminu na akutní bolest v ED buď jednorázovým nitrožilním tlakem nebo krátkou infuzí. Tato studie ukazuje, že nízké dávky ketaminu podávané jako krátká infuze souvisí s výrazně nižší mírou pocitu neskutečnosti a sedace bez rozdílu v analgetické účinnosti ve srovnání s intravenózním pushem (8).

Podle nejlepšího vědomí zkoušejícího neexistuje žádná velká, prospektivní, srovnávací, kontrolovaná klinická studie zkoumaná přidáním nízké dávky ketaminu ke zkrácení ER pobytů a zlepšení kvality analgezie u pacientů s VOC.

Velikost vzorku

Data získaná z pilotní studie zahrnující 10 pacientů, kteří dostávali buď morfin nebo ketamin, ukázala, že průměr a SD vizuálního analogového skóre bolesti (VAS) 1 hodinu po podání studovaného léku u pacientů se srpkovitou anémií VOC byly (morfium 6,5 ± 3,41565, Ketamin: 1,6667 ± 1,52753).

Apriorní analýza síly ukázala, že velikost vzorku 220 pacientů je dostatečně velká, aby detekovala průměrný rozdíl ve VAS bolesti 1,5, který by měl klinický význam, s chybou typu I 0,05 a silou 90 %. Do konečné velikosti vzorku 264 pacientů budou přidáni další pacienti (20 %), aby se kompenzovali ti, kteří během studie vypadli.

Průběžná analýza

Nezávislá bezpečnostní komise provede tři průběžné analýzy informačního času 25 % (55 pacientů), 50 % (110 pacientů) a 75 % (165 pacientů). Vyhodnocení dat při každé průběžné analýze bude založeno na konceptu alfa výdajové funkce podle Lan a DeMets a bude využívat hranice Z-testu O'Brien-Fleming, které jsou na začátku pokusu velmi konzervativní. Pro první průběžnou analýzu by pravidlo účinnosti zastavení vyžadovalo extrémně nízkou hodnotu P (P < 0,000015). Pro druhou průběžnou analýzu bude P< 0,003 považováno za pravidlo zastavení účinnosti. Pro třetí průběžnou analýzu bude P< 0,02 považováno za pravidlo pro zastavení účinnosti. Vyšetřovatelé budou slepí k výsledkům průběžných analýz.