Ketamina para la crisis dolorosa aguda en pacientes con enfermedad de células falciformes

La enfermedad de células falciformes es un trastorno hematológico hereditario en el que la forma de los glóbulos rojos (RBC) se altera en células similares a las de una hoz, lo que resulta en la destrucción de los glóbulos rojos y, por lo tanto, anemia y otras complicaciones. Es una condición muy extendida en la población afroamericana, así como en las provincias del sur y del este de la Península Arábiga.

Los episodios dolorosos agudos son una complicación muy común del proceso de la enfermedad, y se cree que son principalmente el resultado de la isquemia tisular debido a la oclusión de la microcirculación con grupos de glóbulos rojos falciformes(1). Esto generalmente involucra huesos largos o columna vertebral, pero puede involucrar otras áreas. Las crisis dolorosas agudas también pueden precipitarse por exposición al frío, deshidratación, infección, hipoxia, acidosis, hipercarbia o, en algunos casos, no está relacionado con un desencadenante específico. Esta condición hace que el paciente sufra un dolor intenso que requiere múltiples visitas al Departamento de Emergencias (ED) y, a veces, la admisión al hospital. Actualmente, el pilar de la terapia para las crisis dolorosas agudas es la hidratación y la analgesia IV (2). Esto hace que el control del dolor sea un desafío para el médico de urgencias, ya que el manejo de las crisis dolorosas agudas requiere múltiples dosis de opioides intravenosos (IV). Un estudio retrospectivo de 19 pacientes y 57 visitas mostró que la dosis acumulada de morfina IV osciló entre 4 miligramos (mg) y 26,7 (0,05-0,5 mg/kg) durante el 70 % de las visitas. El 50% de los pacientes ingresaron después de menos de 3 horas de tratamiento en el servicio de urgencias, el 28% de los pacientes dados de alta regresaron al servicio de urgencias dentro de los 3 días (3). Además, al igual que otros pacientes con dolor crónico, los pacientes con enfermedad de células falciformes desarrollan hiperalgesia inducida por opioides (OIH) que conduce a la activación de los receptores de N-metil D aspartato (NMDA) (1).

El uso de ketamina, un antagonista del receptor de NMDA no competitivo, puede tener el potencial de modular la OIH a través de la sensibilización deficiente de las neuronas espinales a los estímulos nociceptivos y, por lo tanto, puede impedir el desarrollo y mitigar el dolor neuropático. Una búsqueda exhaustiva de bases de datos bibliográficas mostró pocos informes publicados y estudios retrospectivos que incluyeran pocos pacientes que hayan abordado el uso de dosis bajas de ketamina en el tratamiento de las crisis dolorosas agudas en la enfermedad de células falciformes (ECF) (4-6). Un estudio retrospectivo (5) que incluyó a 5 niños y adolescentes que recibieron una infusión de ketamina en dosis bajas para el tratamiento del dolor relacionado con la anemia drepanocítica demostró una reducción en las puntuaciones de dolor en el 40 % de los pacientes y una reducción significativa en la utilización de opioides en solo el 20 % de los pacientes. Sin embargo, ese informe fue de naturaleza retrospectiva, sin poder estadístico e incluyó pocos pacientes. Un estudio retrospectivo canadiense reciente que incluyó a 9 pacientes adultos y adolescentes demostró una reducción estadísticamente significativa en el consumo acumulado de morfina (146 ± 16,5 mg/día frente a 112 ± 12,2 mg/día) y en las puntuaciones de dolor después de agregar ketamina por vía intravenosa en pacientes con crisis dolorosas de células falciformes ( 7). De manera similar, otro investigador estadounidense informó una disminución del consumo de opioides con la infusión de ketamina en dosis bajas como analgésico adyuvante en 30 pacientes que presentaban enfermedad de células falciformes con crisis vaso-oclusiva (VOC), ese estudio fue retrospectivo (2). Además, en el año 2017, se realizó un ensayo prospectivo, aleatorizado y de doble simulación que comparó los efectos adversos y la eficacia analgésica de la ketamina en dosis bajas para el dolor agudo en el servicio de urgencias, ya sea mediante una inyección intravenosa única o una infusión corta. Este estudio muestra que la ketamina en dosis bajas administrada como infusión corta se relaciona con tasas significativamente más bajas de sensación de irrealidad y sedación sin diferencia en la eficacia analgésica en comparación con el bolo intravenoso (8)

Según el leal saber y entender del investigador, no existe ningún ensayo clínico prospectivo, comparativo y controlado de gran tamaño investigado sobre la adición de ketamina en dosis bajas para acortar las estadías en la sala de emergencias y mejorar la calidad de la analgesia en pacientes con VOC.

Tamaño de la muestra

Los datos obtenidos de un estudio piloto que incluyeron a 10 pacientes que recibieron morfina o ketamina mostraron que la media y la DE de la puntuación analógica visual (EVA) del dolor 1 hora después de administrar el fármaco del estudio entre los pacientes que presentaban VOC de células falciformes eran (Morfina 6,5 ± 3,41565, Ketamina: 1,6667 ± 1,52753).

Un análisis de poder a priori indicó que un tamaño de muestra de 220 pacientes es suficientemente grande para detectar una diferencia de medias en la EVA del dolor de 1,5 que tendría importancia clínica, con un error tipo I de 0,05 y un poder del 90%. Se agregarán pacientes adicionales (20 %) para un tamaño de muestra final de 264 pacientes para compensar a los que abandonaron el estudio.

Análisis intermedio

Un comité de seguridad independiente realizará tres análisis intermedios sobre el tiempo de información 25% (55 pacientes), 50% (110 pacientes) y 75% (165 pacientes). La evaluación de datos en cada análisis intermedio se basará en el concepto de función de gasto alfa, según Lan y DeMets, y empleará los límites de la prueba Z de O'Brien-Fleming, que son muy conservadores al principio del ensayo. Para el primer análisis intermedio, la regla de interrupción de la eficacia requeriría un valor de P extremadamente bajo (P < 0,000015). Para el segundo análisis intermedio se tomará P< 0,003 como regla de interrupción de la eficacia. Para el tercer análisis intermedio se tomará P< 0,02 como regla de detención de la eficacia. Los investigadores no conocerán los resultados del análisis intermedio.