Ketamin für akute schmerzhafte Krisen bei Patienten mit Sichelzellenanämie

Die Sichelzellkrankheit ist eine erbliche hämatologische Erkrankung, bei der die Form der roten Blutkörperchen (RBC) in sichelähnliche Zellen verändert wird, was zur Zerstörung der roten Blutkörperchen und damit zu Anämie und anderen Komplikationen führt. Es ist eine weit verbreitete Erkrankung in der afroamerikanischen Bevölkerung sowie in den südlichen und östlichen Provinzen der Arabischen Halbinsel.

Akute schmerzhafte Episoden sind eine sehr häufige Komplikation des Krankheitsprozesses, von der hauptsächlich angenommen wird, dass sie das Ergebnis einer Gewebeischämie aufgrund einer Okklusion der Mikrozirkulation mit Clustern sichelförmiger Erythrozyten ist(1). Dies betrifft normalerweise lange Knochen oder die Wirbelsäule, kann aber auch andere Bereiche betreffen. Akute schmerzhafte Krisen können auch durch Kälteexposition, Dehydration, Infektion, Hypoxie, Azidose, Hyperkapnie ausgelöst werden oder stehen in manchen Fällen nicht mit einem bestimmten Auslöser in Zusammenhang. Dieser Zustand verursacht beim Patienten starke Schmerzen, die mehrere Besuche in der Notaufnahme (ED) und manchmal die Aufnahme ins Krankenhaus erfordern. Derzeit ist die Hauptstütze der Therapie akuter schmerzhafter Krisen Hydratation und IV-Analgesie (2). Dies macht die Schmerzkontrolle für den Notarzt zu einer Herausforderung, da die Behandlung akuter schmerzhafter Krisen mehrere Dosen von intravenösen (IV) Opioiden erfordert. Eine retrospektive Studie mit 19 Patienten und 57 Besuchen zeigte, dass die kumulative Dosis von IV-Morphin bei 70 % der Besuche zwischen 4 Milligramm (mg) und 26,7 (0,05-0,5 mg/kg) lag. 50 % der Patienten wurden nach weniger als 3 Stunden ED-Behandlung aufgenommen, 28 % der entlassenen Patienten kehrten innerhalb von 3 Tagen in die ED zurück (3). Ebenso wie andere Patienten mit chronischen Schmerzen entwickeln Patienten mit Sichelzellenanämie eine opioidinduzierte Hyperalgesie (OIH), die zur Aktivierung von N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDA) führt (1).

Die Verwendung von Ketamin, einem nicht-kompetitiven NMDA-Rezeptorantagonisten, kann das Potenzial haben, die OIH durch eine beeinträchtigte Sensibilisierung von Wirbelsäulenneuronen gegenüber nozizeptiven Stimuli zu modulieren und kann daher die Entwicklung von neuropathischen Schmerzen verhindern und abschwächen. Eine umfangreiche Suche in Literaturdatenbanken ergab wenige veröffentlichte Berichte und retrospektive Studien mit wenigen Patienten, die sich mit der Anwendung von niedrig dosiertem Ketamin bei der Behandlung akuter schmerzhafter Krisen bei Sichelzellenanämie (SCD) befasst haben (4-6). Eine retrospektive Studie (5), an der 5 Kinder und Jugendliche teilnahmen, die eine niedrig dosierte Ketamin-Infusion zur Behandlung von Sichelzellen-bedingten Schmerzen erhielten, zeigte reduzierte Schmerzwerte bei 40 % der Patienten und eine signifikante Verringerung des Opioidverbrauchs bei nur 20 % der Patienten. Dieser Bericht war jedoch retrospektiver Natur, ohne Aussagekraft und umfasste nur wenige Patienten. Eine aktuelle kanadische retrospektive Studie mit 9 erwachsenen und jugendlichen Patienten zeigte eine statistisch signifikant reduzierte kumulative Morphinaufnahme (146 ± 16,5 mg/Tag vs. 112, ± 12,2 mg/Tag) und Schmerzwerte nach Zugabe von intravenösem Ketamin bei Patienten mit schmerzhaften Sichelzellenanfällen ( 7). In ähnlicher Weise berichtete ein anderer amerikanischer Forscher über einen verringerten Opioidverbrauch bei Infusion von niedrig dosiertem Ketamin als adjuvantes Analgetikum bei 30 Patienten mit Sichelzellenanämie mit vaso-okklusiver Krise (VOC), diese Studie war retrospektiv (2). Darüber hinaus wurde im Jahr 2017 eine prospektive, randomisierte Doppel-Dummy-Studie durchgeführt, in der die Nebenwirkungen und die analgetische Wirksamkeit von niedrig dosiertem Ketamin bei akuten Schmerzen in der Notaufnahme entweder durch einmaligen intravenösen Druck oder durch kurze Infusion verglichen wurden. Diese Studie zeigt, dass niedrig dosiertes Ketamin, das als kurze Infusion verabreicht wird, mit signifikant geringeren Raten von Gefühlen der Unwirklichkeit und Sedierung verbunden ist, ohne Unterschied in der analgetischen Wirksamkeit im Vergleich zu intravenösem Push (8).

Nach bestem Wissen der Prüfärzte gibt es keine große, prospektive, vergleichende, kontrollierte klinische Studie, die die Zugabe von niedrig dosiertem Ketamin zur Verkürzung der ER-Aufenthalte und zur Verbesserung der Qualität der Analgesie bei Patienten mit VOC untersuchte.

Probengröße

Daten aus einer Pilotstudie mit 10 Patienten, die entweder Morphin oder Ketamin erhielten, zeigten, dass der Mittelwert und die Standardabweichung des visuellen Analogwerts (VAS) des Schmerzes 1 Stunde nach der Verabreichung des Studienmedikaments bei Patienten mit Sichelzellen-VOC (Morphine 6,5 ± 3,41565, Ketamin: 1,6667 ± 1,52753).

Eine A-priori-Power-Analyse zeigte, dass eine Stichprobengröße von 220 Patienten ausreichend groß ist, um einen mittleren Unterschied in der Schmerz-VAS von 1,5 zu erkennen, der eine klinische Bedeutung hätte, mit einem Typ-I-Fehler von 0,05 und einer Power von 90 %. Zusätzliche Patienten (20 %) werden für eine endgültige Stichprobengröße von 264 Patienten hinzugefügt, um die Studienabbrecher zu kompensieren.

Zwischenanalyse

Ein unabhängiger Sicherheitsausschuss wird drei Zwischenanalysen zur Informationszeit 25 % (55 Patienten), 50 % (110 Patienten) und 75 % (165 Patienten) durchführen. Die Datenauswertung bei jeder Zwischenanalyse basiert auf dem Konzept der Alpha-Ausgabenfunktion nach Lan und DeMets und verwendet O'Brien-Fleming Z-Test-Grenzen, die zu Beginn der Studie sehr konservativ sind. Für die erste Zwischenanalyse würde die Wirksamkeitsstoppregel einen extrem niedrigen P-Wert erfordern (P < 0,000015). Für die zweite Zwischenanalyse wird P < 0,003 als Wirksamkeitsstoppregel verwendet. Für die dritte Zwischenanalyse wird P < 0,02 als Wirksamkeitsstoppregel verwendet. Die Ermittler werden gegenüber den vorläufigen Analyseergebnissen blind gehalten.