Ketamin för akut smärtsam kris hos patienter med sicklecellssjukdom

Sicklecellssjukdom är en ärftlig hematologisk störning där formen på röda blodkroppar (RBC) förändras till en sickle-liknande celler vilket resulterar i förstörelse av röda blodkroppar och därför anemi och andra komplikationer. Det är ett vitt spritt tillstånd i den afroamerikanska befolkningen såväl som de södra och östra provinserna på den arabiska halvön.

Akuta smärtsamma episoder är en mycket vanlig komplikation av sjukdomsprocessen, huvudsakligen tros vara ett resultat av vävnadsischemi på grund av ocklusion av mikrocirkulationen med kluster av rödblodskärl(1). Detta involverar vanligtvis långa ben eller ryggrad men kan involvera andra områden. Akuta smärtsamma kriser kan också utlösas av kylexponering, uttorkning, infektion, hypoxi, acidos, hyperkarbi, eller i vissa fall är det inte relaterat till en specifik trigger. Detta tillstånd försätter patienten i svår smärta som kräver flera besök på akutmottagningen (ED) och ibland inläggning på sjukhuset. För närvarande är grundpelaren i terapin för akuta smärtsamma kriser hydrering och IV-analgesi (2). Detta gör smärtkontrollen utmanande för akutläkaren eftersom hanteringen av akuta smärtsamma kriser kräver flera doser av intravenösa (IV) opioider. En retrospektiv studie av 19 patienter och 57 besök visade att den ackumulerade dosen av IV morfin varierade mellan 4 milligram (mg) och 26,7 (0,05-0,5 mg/kg) under 70 % av besöken. 50 % av patienterna lades in efter mindre än 3 timmars ED-behandling, 28 % av de utskrivna patienterna återvände till ED inom 3 dagar (3). Liksom andra patienter med kronisk smärta utvecklar patienter med sicklecellssjukdom opioidinducerad hyperalgesi (OIH) som leder till aktivering av N-metyl D-aspartatreceptorer (NMDA) (1).

Användningen av ketamin, en icke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist, kan ha potential att modulera OIH genom försämrad sensibilisering av spinala neuroner för nociceptiva stimuli och kan därför hämma utvecklingen av och dämpa neuropatisk smärta. Omfattande sökning av litteraturdatabaser visade få publicerade rapporter och retrospektiva studier inklusive få patienter som har behandlat användningen av lågdos ketamin vid hanteringen av akuta smärtsamma kriser vid sicklecellssjukdom (SCD) (4-6). En retrospektiv studie (5) inkluderade 5 barn och ungdomar som fick en lågdos ketamininfusion för behandling av sicklecellsrelaterad smärta visade minskade smärtpoäng hos 40 % av patienterna och signifikant minskning av opioidanvändning hos endast 20 % av patienterna. Den rapporten var dock retrospektiv till sin natur, ej driven och inkluderade få patienter. En nyligen genomförd kanadensisk retrospektiv studie med 9 vuxna och ungdomar visade statistiskt signifikant minskad kumulativ morfinkonsumtion (146±16,5 mg/dag mot 112,±12,2 mg/dag) och smärtpoäng efter tillsats av intravenöst ketamin hos patienter med smärtsamma sicklecellskriser ( 7). På liknande sätt rapporterade en annan amerikansk utredare minskad opioidkonsumtion med infusion av lågdos ketamin som ett adjuvant analgetikum hos 30 patienter med sicklecellssjukdom med vaso-ocklusiv kris (VOC), den studien var retrospektiv (2). År 2017 gjordes dessutom en prospektiv, randomiserad, dubbel dummy-studie som jämförde de negativa effekterna och den analgetiska effekten av lågdos ketamin för akut smärta i ED antingen genom en enkel intravenös push eller kort infusion. Denna studie visar att lågdos ketamin administrerat som kort infusion är relaterat till en signifikant lägre frekvens av känsla av overklighet och sedering utan skillnad i smärtstillande effekt jämfört med intravenös push (8)

Såvitt forskaren vet finns det ingen stor, prospektiv, jämförande, kontrollerad klinisk prövning som undersökts med tillsats av lågdos ketamin för att förkorta akutvården och förbättra kvaliteten på analgesin hos patienter med VOC.

Provstorlek

En data som erhållits från en pilotstudie inkluderade 10 patienter som fick antingen morfin eller ketamin visade att medelvärdet och SD för smärt visuell analog poäng (VAS) 1 timme efter administrering av studieläkemedlet bland patienter med sickle-cell VOC var (Morfin) 6,5 ± 3,41565, ketamin: 1,6667 ± 1,52753).

En a priori effektanalys visade att en provstorlek på 220 patienter är tillräckligt stor för att upptäcka en medelskillnad i smärt-VAS på 1,5 som skulle ha en klinisk betydelse, med ett typ-I-fel på 0,05 och en styrka på 90 %. Ytterligare patienter (20 %) kommer att läggas till för en slutlig urvalsstorlek på 264 patienter för att kompensera för de som hoppar av under studien.

Interimsanalys

En oberoende säkerhetskommitté kommer att utföra tre interimsanalyser av informationstid 25 % (55 patienter), 50 % (110 patienter) och 75 % (165 patienter). Datautvärdering vid varje interimsanalys kommer att baseras på konceptet för alfautgiftsfunktion, enligt Lan och DeMets, och kommer att använda O'Brien-Fleming Z-testgränser, som är mycket konservativa tidigt i rättegången. För den första interimsanalysen skulle effektivitetsstoppregeln kräva ett extremt lågt P-värde (P< 0,000015). För den andra interimsanalysen kommer P<0,003 att tas som effektstoppningsregel. För den tredje interimsanalysen kommer P<0,02 att tas som effektstoppregel. Utredarna kommer att hållas blinda för de interimistiska analysresultaten.