Ketamina na ostry bolesny kryzys u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową

Anemia sierpowatokrwinkowa jest dziedzicznym zaburzeniem hematologicznym, w którym kształt krwinek czerwonych (RBC) zmienia się w komórki sierpowate, co powoduje zniszczenie krwinek czerwonych, a tym samym anemię i inne powikłania. Jest to choroba szeroko rozpowszechniona w populacji Afroamerykanów oraz w południowych i wschodnich prowincjach Półwyspu Arabskiego.

Ostre epizody bólowe są bardzo częstym powikłaniem procesu chorobowego, które uważa się głównie za skutek niedokrwienia tkanek w wyniku zamknięcia mikrokrążenia przez skupiska sierpowatych erytrocytów(1). Zwykle dotyczy to kości długich lub kręgosłupa, ale może obejmować inne obszary. Ostre bolesne kryzysy mogą być również przyspieszone przez ekspozycję na zimno, odwodnienie, infekcję, niedotlenienie, kwasicę, hiperkapnię lub w niektórych przypadkach nie jest to związane z konkretnym wyzwalaczem. Ten stan powoduje u pacjenta silny ból, wymagający wielokrotnych wizyt na SOR, a czasem hospitalizacji. Obecnie podstawą terapii ostrych kryzysów bólowych jest nawodnienie i analgezja dożylna (2). Sprawia to, że kontrola bólu staje się wyzwaniem dla lekarza medycyny ratunkowej, ponieważ leczenie ostrych napadów bólu wymaga wielu dawek dożylnych (IV) opioidów. Retrospektywne badanie 19 pacjentów i 57 wizyt wykazało, że skumulowana dawka dożylnej morfiny wahała się od 4 miligramów (mg) do 26,7 (0,05-0,5 mg/kg) podczas 70% wizyt. 50% pacjentów zostało przyjętych po mniej niż 3 godzinach leczenia SOR, 28% pacjentów wypisanych wróciło na SOR w ciągu 3 dni (3). Podobnie jak inni pacjenci z przewlekłym bólem, pacjenci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową rozwijają przeczulicę bólową wywołaną opioidami (OIH) prowadzącą do aktywacji receptorów N-metylo-D-asparaginianowych (NMDA) (1).

Zastosowanie ketaminy, niekompetycyjnego antagonisty receptora NMDA, może potencjalnie modulować OIH poprzez upośledzoną sensytyzację neuronów rdzenia kręgowego na bodźce nocyceptywne, a zatem może hamować rozwój i tępy ból neuropatyczny. Obszerne przeszukiwanie baz danych literatury wykazało niewiele opublikowanych raportów i badań retrospektywnych, w tym kilku pacjentów, które odnosiły się do stosowania małych dawek ketaminy w leczeniu ostrych bolesnych przełomów w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (SCD) (4-6). Badanie retrospektywne (5) obejmujące 5 dzieci i nastolatków, które otrzymało infuzję małej dawki ketaminy w celu leczenia bólu związanego z anemią sierpowatokrwinkową, wykazało zmniejszenie bólu u 40% pacjentów i znaczne zmniejszenie stosowania opioidów tylko u 20% pacjentów. Jednak ten raport miał charakter retrospektywny, nie był zasilany i obejmował niewielu pacjentów. Niedawne kanadyjskie badanie retrospektywne obejmujące 9 pacjentów dorosłych i nastolatków wykazało statystycznie istotne zmniejszenie skumulowanego spożycia morfiny (146 ± 16,5 mg/dobę vs. 7). Podobnie, inni amerykańscy badacze zgłosili zmniejszenie spożycia opioidów przy wlewie małych dawek ketaminy jako adjuwantowego środka przeciwbólowego u 30 pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową z przełomem naczyniowo-okluzyjnym (LZO), badanie to było retrospektywne (2). Ponadto w 2017 roku przeprowadzono prospektywne, randomizowane, podwójne pozorowane badanie porównujące działania niepożądane i skuteczność przeciwbólową ketaminy w małej dawce w przypadku ostrego bólu w SOR po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym lub krótkim wlewie. Badanie to pokazuje, że mała dawka ketaminy podawana w postaci krótkiego wlewu wiąże się ze znacznie niższym odsetkiem poczucia odrealnienia i sedacji przy braku różnicy w skuteczności przeciwbólowej w porównaniu z pchnięciem dożylnym (8)

Według najlepszej wiedzy badacza nie ma dużego, prospektywnego, porównawczego, kontrolowanego badania klinicznego oceniającego dodatek małej dawki ketaminy w skracaniu pobytów na SOR i poprawie jakości analgezji u pacjentów z VOC.

Wielkość próbki

Dane uzyskane z badania pilotażowego obejmującego 10 pacjentów, którzy otrzymywali morfinę lub ketaminę, wykazały, że średnia i odchylenie standardowe bólu w wizualnej skali analogowej (VAS) po 1 godzinie od podania badanego leku wśród pacjentów z anemią sierpowatokrwinkową LZO wynosiły (morfina 6,5 ± 3,41565, ketamina: 1,6667 ± 1,52753).

Analiza mocy a priori wykazała, że ​​wielkość próby 220 pacjentów jest wystarczająco duża, aby wykryć średnią różnicę w bólu VAS wynoszącą 1,5, która miałaby znaczenie kliniczne, z błędem typu I wynoszącym 0,05 i mocą 90%. Dodatkowi pacjenci (20%) zostaną dodani do ostatecznej wielkości próby 264 pacjentów, aby zrekompensować tych, którzy odpadli podczas badania.

Analiza pośrednia

Niezależna komisja ds. bezpieczeństwa przeprowadzi trzy pośrednie analizy czasu informacyjnego 25% (55 pacjentów), 50% (110 pacjentów) i 75% (165 pacjentów). Ocena danych w każdej analizie pośredniej będzie oparta na koncepcji funkcji wydatków alfa, według Lan i DeMets, i będzie wykorzystywać granice testu Z O'Briena-Fleminga, które są bardzo konserwatywne na początku próby. W przypadku pierwszej tymczasowej analizy reguła zatrzymania skuteczności wymagałaby wyjątkowo niskiej wartości P (P<0,000015). W przypadku drugiej analizy pośredniej P < 0,003 zostanie przyjęte jako reguła zatrzymania skuteczności. W przypadku trzeciej analizy pośredniej P<0,02 zostanie przyjęte jako reguła zatrzymania skuteczności. Śledczy pozostaną ślepi na wyniki tymczasowej analizy.