大うつ病に苦しむ思春期患者におけるH1-Coil TMS-二重盲検プラセボ対照試験の評価

思春期のうつ病は、思春期の若者の 5 ～ 8% に影響を与える深刻な障害です。 これは、思春期の自殺の主要な危険因子であり、この年齢層で最も一般的な 3 つの死因の 1 つです。 それは、薬物乱用や行動上の問題などの厳しい併存疾患の重い負担を伴います[1、2]。

中程度または重度の病気の第一選択治療には、精神療法と組み合わせたフルオキセチンなどのセロトニン再取り込み阻害薬 (SSRI) による薬物療法が含まれます。 しかし、併用介入による治療にもかかわらず、患者の 30% 以上が寛解 (最小限または無症状と定義) を達成していません [3]。 思春期の若者では、セカンドラインとして、認知行動療法 (CBT) と組み合わせた別の SSRI に切り替えることが有用であるといういくつかの証拠があります [4]。 治療の第 3 選択ラインが何であるべきかについてのエビデンスはありません。 病気の経過に早期に介入することで、重大な長期後遺症を防ぐことが期待されていますが[9]、思春期のうつ病の治療において、私たちの治療ツールは非常に限られています[10]。

治療抵抗性の思春期のうつ病を治療するために、エビデンスに基づいた介入を進める必要があります。

左背外側前頭前皮質 (DLPC) の活動低下は、うつ病の脳画像における重要な所見です [11]。 反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) は、急速に振動する電流から反復パルス磁場を生成する磁気コイルを頭皮に配置して、脳内に反復電流を誘導する治療手順です。 高周波 rTMS は、影響を受ける脳の領域とネットワークの活性化を引き起こします。 これは、うつ病における左 DLPC に対する高頻度 rTMS の抗うつ効果の示唆されたメカニズムです [12]。 カスタムコイル技術の最近の進歩により、より深い辺縁構造の刺激をサポートするHコイルが開発されました[13]。 成人のうつ病における安全性と有効性に関する知識が蓄積されているため、カスタム rTMS と「ディープ」H コイル TMS の両方が承認されており (FDA およびイスラエル保健省)、臨床 (研究だけでなく) 使用が認められています [12、14-16]。 . 成人のうつ病を治療するための H1 コイルの大規模な多施設研究では、最小限の副作用があり、0.78 という大きな効果サイズが報告されており、この治療モードの可能性を強めています [5]。

脳刺激の分野、特に TMS は、神経可塑性の概念に基づいています。これは、刺激を繰り返すことで、持続的な神経細胞の変化を引き起こす能力です。 この点で、思春期の発達中の脳は、そのような変化の機会となる時期です [17, 18] 現在まで、うつ病に苦しむ青年を治療するための rTMS に関する無作為化プラセボ対照研究はありませんが、報告は青年の治療における rTMS の安全性を支持しています。 最近、運動閾値 120% の深い rTMS で治療された思春期の若者に自己限定的なけいれんが報告され、この分野で十分に構造化された研究の必要性が強まっています [23]。

バイオマーカーの研究は、神経科学の理解を思春期のうつ病の臨床診療に応用する可能性を秘めています[24]。 有用であるためには、バイオマーカーは病態生理学的プロセスを反映するために識別可能でなければなりません (例えば、レスポンダーと非レスポンダーの間)。 これは、うつ病を研究し、治療経過を監視するために脳波 (EEG) 所見を使用することへの関心の高まりを説明しています[27、28]。 イメージングおよび電気生理学的研究は、疾患経過のマーカーとしての注意ネットワークとデフォルト ネットワーク間の相互作用の重要性を支持しています[29、30]。 最近の研究で、私たちのグループは新しい単純な EEG 技術の研究に協力しました。単純な注意 EEG 測定を繰り返し使用することで、成人のうつ病患者の異種グループにおける治療反応を予測することができました[31]。 これらの安全で単純なマーカーは、思春期のうつ病で研究されたことはありません.

現在の研究は、思春期のうつ病を治療するためのディープ rTMS 治療の無作為化二重盲検プラセボ対照 EEG モニター研究です。

研究の目的と期待される重要性:

1. 治療抵抗性思春期うつ病を治療するためのディープ rTMS の有効性と安全性を研究すること。 思春期のうつ病を治療するための rTMS に関する十分に管理された研究はないため、生命を脅かすこの深刻な疾患の新しい治療ツールを評価する可能性は、計り知れない臨床的価値があります。 この手法は進化する神経科学の理解に基づいているため、思春期のうつ病についての理解を深める上で有望です。
2. 潜在的な実用的なEEG測定を評価して、治療結果を予測および監視します。 うつ病の思春期の脳の発達に対するディープ rTMS の効果は、治療と副作用の両方の可能性があるため、効果の早期予測が重要です。 臨床的および主観的な評価を補完するバイオマーカーを持つ可能性は、思春期のうつ病を治療するための治療を個別化し、客観的に監視するために最も重要です。

方法:

被験者: 治療抵抗性うつ病を患っている 52 人の青年 (年齢: 14 歳から 18 歳) が、患者病棟の「シャルバタ精神保健センター」および外来施設から募集されます。 サンプルサイズの計算は、成人のうつ病研究[5]で見つかった効果サイズ0.78に基づいています。 Shalvata Mental Health Center は広い地域にサービスを提供しており、研究者は思春期のうつ病患者を rTMS 研究に募集する経験を積んでいます [20、21、33]。 参加は、次の基準に基づいて行われます。

デバイス:

ディープ TMS Brainsway の H コイルとディープ TMS は、イスラエルで登録されており、成人のうつ病の治療に臨床使用されています。 私たちのセンターは、このシステムを使った研究で長年の経験を積んできました[5, 16, 32, 37]。 ディープ TMS 治療は、技術者 (製造業者によって訓練を受け、承認されている) によって行われ、手順全体を通して治療室に留まります。 さらに、医師は病院の敷地内でオンコールで利用できます。

トライアルの開始時に、割り当てられたコイルを手の運動野領域の上に配置することにより、個々の運動閾値 (MT) を測定します。 患者は、手領域の外転筋のブレビスを刺激するための「ホット スポット」の 6 cm 前にある前頭前皮質を介して刺激を受けます。 各ディープ TMS 治療は次のように実施されます。各治療を開始する前に、聴力への悪影響を軽減するために耳栓を挿入するよう患者に指示します。 週に 2 回、MT は運動皮質に単一の刺激を与えることによって測定されます。 MT は、強度を徐々に上げることによって測定されます。 これは、シングル パルス モードを使用して、5 秒ごとに 1 つのパルス、つまり 0.2 ヘルツを適用することによって行われます。 短母指外転筋の電気的活動は、表面電極を使用して記録されます。 閾値は、10回の試行のうち5回で少なくとも50μVの運動誘発電位を生成できる刺激の最低強度として定義されます。 運動閾値を定義した後、次の閾値検査まで、次の治療で同じ強度が使用されます。 コイルは、ホット スポットの 6 cm 前方に配置されます (担当医師の臨床判断によると、基準点はホット スポットの 5 前方に移動する可能性があります)。dTMS セッションは、運動閾値の 100% で実行されます。安全のために、研究者は成人のうつ病患者に使用される 120% のしきい値を下げました。

治療試験期間中、すべての被験者は次の用量のTMSを受け取ります：18 Hz、100％RMT、2秒のパルストレイン、20秒のトレイン間隔、80トレイン、合計57,600パルスの完全な治療コース。 プラセボ群では、最先端の偽手順が使用されます。コイルは、ノイズと局所感覚を生成するようにプログラムされていますが、活性化はされていません[38]。

NeuroSky LTD の MindWave これはシンプルで承認された EEG システムであり、注意に関連する貴重なマーカーである Brain marc の技術を使用してオフラインで生成することを可能にします[39]。 録音は訓練を受けた技術者によって行われ、危険はなく、不便も最小限に抑えられます。 録音は、静止状態とイベント関連の両方の録音を行うために、音響オッドボール トリガーの有無にかかわらず行われます。 評価には約 5 分かかります。 データは匿名の信号として安全なクラウドに転送されます。 私たちのグループは、うつ病患者に対してこのシステムを使用して実り多い経験を積んできました[31]。

認知評価:

Computerized Neuropsychological Battery (Penn CNP) 思春期のうつ病の革新的な治療法を研究する上で、認知的および感情的な評価は非常に重要です。 うつ病は、注意力や作業記憶などの認知能力に状態および特性の影響を及ぼします[40、41]。 記憶への影響の可能性は、電気けいれん療法の使用に関する中心的な関心事であるため、特に思春期の脳刺激（TMS）研究における認知機能を監視する脳刺激技術のプロトタイプが重要であると考えられています[42、43]。 ペンシルバニア大学の脳行動研究所の Web ベースの Computerized Neuropsychological Battery (Penn CNP) は、人間の神経心理学的機能に関するさまざまなプローブを提供しています (www. penncnp.med.upenn.edu)。 これは、主要な認知ドメインの神経心理学的測定のために設計されました。 PennCNP は、認定された研究教員または学生の指示の下、IRB の支援を受けている研究機関で研究が行われることを保証した後、WenCNP バッテリーを使用する許可を与えてくれました。 WebCNP は、固定された順序で、デスクトップまたはラップトップ コンピューター上のクリック可能なアイコンを使用して管理されます。 Applescript® ルーチンを使用して、参加者 ID と基本的な人口統計情報を収集し、所定の順序でテストを提示します。 テスト管理者は、各テストの指示を読み、参加者がテストを実行するのを観察します。 参加者を助けることなく最適なパフォーマンスを促進する標準的な方法でテストを管理することが必要です。 テスト管理者は、収集されたデータの有効性に関するステータス コードとコメントを提供します。 結果は、自動化されたスクリプトを使用してデータ リポジトリにアップロードされ、Python プログラミング言語で記述されたプログラムを使用してスコア付けされます。 ドメインごとに、精度 (正答数) と速度 (正答に対する応答時間) が計算されます。 完全なバッテリーの完了には約 1 時間かかります。 各テストは、指示の理解を確実にするために、演習モジュールから始まります。 バッテリー内のタスクには、次のものが含まれます: Motor Praxis Test、The Penn Face Memory Test、Short Visual Object Learning Test、Short Penn Continuous Performance Task (CPT)、Short Letter N-Back Task、Penn Face Memory Test- Delayed、Memory Short視覚オブジェクト学習テスト - 遅延、ペンの感情認識の顔 40、ペンの条件付き除外テスト、ペンの単語記憶テスト、ペンの感情識別タスク、短いペンのコンピュータ化されたタッピング タスク、ペンのマトリックス分析テスト、ペンの顔の年齢識別、可変的な短いペン ラインオリエンテーション テスト (34)。

臨床アンケート:

開発と幸福の評価 (DAWBA)。 診断の信頼性を向上させることを目的とした、一般的に使用される構造化面接です [34]。

CGI - Clinical Global Impression: CGI は、患者のうつ病の重症度を評価するために一般的に使用されるツールです。 正常から重病までの 7 つのレベルを使用します [36]。 これはコースですが、思春期のうつ病の治療に関する最も影響力のある研究のいくつかで使用されている非常に関連性の高い手段であることに注意することが重要です[3]。

小児うつ病評価尺度 (CDRS) は、この年齢層に関連する質問を使用した、十分に検証された思春期のうつ病の構造化された評価です [35]。

うつ病の症状のクイック インベントリ (QIDS-SR)。 これは、さまざまな年齢層のうつ病の研究とモニタリングに一般的に使用される自己報告です[44]。

自殺念慮アンケート (SIQ)。 この評価ツールは、自殺念慮の重症度の評価と監視において信頼性と有効性を示しています[45]。

子供の不安および関連する情緒障害 (SCARED) の画面。 これは、不安を評価するのに役立つ簡潔で十分に確立されたアンケートであり、うつ病の青年に関連性の高い尺度です[46]。

実験計画：

簡単なプレゼンテーションとスクリーニングの対象となる患者とその保護者は、インフォームド コンセント プロセスを完了するよう招待されます。

訪問 1-治療前の評価:

DAWBA[34] インタビュー、うつ病の重症度を評価するための CDRS[35]、自殺念慮アンケート (SIQ)[45]、および CGI[36] で完了した身体的および精神医学的評価が含まれます。 患者は、人口統計学的アンケート、QIDS [44]、子供の不安および関連する感情障害のスクリーニング [46] に記入します。 さらに、患者は Penn Web-Based Computerized Neurocognitive Battery (WebCNP) [47] を使用して認知評価を受けます。 この訪問で、最初のEEG評価が行われます[31]。

治療前の訪問後、患者は盲目的にアクティブまたは偽の手順に無作為に割り付けられます。

来院 2-21 来院 2 で、治療閾値が決定されます。 次の 4 週間、患者は各勤務日 (週 5 日) に毎日の治療 (偽またはアクティブ) セッションを受けます。 各治療の前後に、患者は全身状態、気分、自殺念慮、治療による副作用について尋ねられます。 各治療日の前に、脳波モニタリングが行われます。

訪問 2、7、12、17、および 21 (毎週の最初の訪問、および最後のセッション) で、患者は画面に詳述されているアンケートを使用して臨床評価を完了し、治療後に EEG 評価を繰り返します。

フォローアップ訪問、訪問 22-24:

1 週間後 (訪問 22)、1 か月後 (訪問 23)、および 2 か月後 (訪問 24)、患者は毎週の訪問と同様に、より詳細な評価を繰り返します。 訪問22で、画面で行われた認知評価が繰り返されます。

学習期間 予想される登録率は、1 か月あたり 2 ～ 3 です。 したがって、52 科目を登録するには約 20 か月が必要です。 各被験者のプロトコル期間は 4 週間で、その後 2 回のフォローアップのための 8 週間が続きます。したがって、データ処理を含む総調査期間は約 24 か月と予想されます。 倫理的な協議の後、盲検の終了時に、偽のグループに属していた患者が積極的な治療を受けることができることが決定されました.

被験者の監視および中止の基準 研究全体を通して、被験者は主任研究員の直接監視下に置かれる。 悪影響や主観的な妨害は、直ちに記録され、対応されます。 被験者が協力的でない場合、研究者によって撤回される可能性があります。 いつでも撤回を希望する被験者または親は、偏見なくそうすることができます。 既知の感情的引き金（家族やロマンチックな危機など）がなく、研究期間中に臨床アンケートで15％以上の上昇によって表されるように状態が悪化している被験者は、治療を中止します。

6週間以内に16回以上の治療を完了した被験者は、試験を完了した被験者と見なされます。