Avaliação do H1-Coil TMS- Estudo duplo-cego controlado por placebo em pacientes adolescentes que sofrem de depressão maior

A depressão adolescente é um distúrbio grave que afeta 5-8% dos adolescentes. É um importante fator de risco para o suicídio de adolescentes - uma das 3 razões mais comuns de morte nessa faixa etária. Ele carrega consigo um fardo pesado de comorbidades severas, como abuso de substâncias e problemas comportamentais [1, 2].

O tratamento de primeira linha da doença moderada ou grave inclui farmacoterapia com inibidores da recaptação da serotonina (ISRSs), como a fluoxetina, em combinação com psicoterapia. No entanto, mais de 30% dos pacientes não atingem a remissão (definida como sintomas mínimos ou inexistentes) apesar do tratamento com uma intervenção combinada [3]. Em adolescentes, há alguma evidência de que, como segunda linha, a mudança para outro ISRS combinado com terapia cognitivo-comportamental (TCC) pode ser útil [4]. Não há evidências de qual deve ser a terceira linha na terapia. Espera-se que a intervenção precoce no curso de uma doença proteja das graves sequelas de longo prazo[9], mas no tratamento da depressão adolescente nossas ferramentas terapêuticas são extremamente limitadas[10].

Há uma necessidade de avançar nossas intervenções baseadas em evidências para tratar a depressão adolescente resistente aos tratamentos.

A hipoatividade no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPC) é um achado importante na imagem cerebral da depressão [11]. A estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) é um procedimento terapêutico no qual uma bobina magnética que gera campos magnéticos pulsáteis recorrentes a partir de uma corrente elétrica de rápida oscilação é colocada no couro cabeludo, para induzir correntes elétricas recorrentes no cérebro. A rTMS de alta frequência causa a ativação das regiões e redes cerebrais afetadas. Este é o mecanismo sugerido do efeito antidepressivo da rTMS de alta frequência para o DLPC esquerdo na depressão [12]. Avanços recentes na tecnologia de bobina personalizada levaram ao desenvolvimento de bobinas H que suportam a estimulação de estruturas límbicas mais profundas [13]. Devido ao conhecimento acumulado sobre segurança e eficácia na depressão em adultos, tanto o rTMS personalizado quanto o TMS "deep" H coil são aprovados (FDA e Ministério da Saúde de Israel) para uso clínico (não apenas em pesquisa) [12, 14-16] . Em um grande estudo multicêntrico da bobina H1 para tratar a depressão em adultos, houve efeitos colaterais mínimos e um grande tamanho de efeito de 0,78 foi relatado, fortalecendo a promessa desse modo de terapia [5].

O campo da estimulação cerebral e especificamente TMS é baseado no conceito de neuroplasticidade, a capacidade de estímulos repetidos de causar uma mudança neuronal mais duradoura. A esse respeito, o cérebro em desenvolvimento adolescente é um período de oportunidade para tais mudanças [17, 18] Até o momento, não há estudos randomizados controlados por placebo sobre rTMS para tratar adolescentes que sofrem de depressão, embora os relatórios apoiem a segurança da rTMS no tratamento de adolescentes. Recentemente, houve relato de convulsão autolimitada em adolescente tratado com EMTr profunda a 120% do limiar motor - reforçando a necessidade de estudos bem estruturados na área[23].

O estudo de biomarcadores é uma promessa para traduzir entendimentos neurocientíficos para a prática clínica da depressão adolescente [24]. Para ser útil, um biomarcador deve ser discriminativo (entre responsivo e não responsivo, por exemplo), para refletir um processo fisiopatológico, mas por último e não menos importante, é importante que seja acessível para uso [25, 26]. Isso explica o crescente interesse em usar os achados da eletroencefalografia (EEG) para estudar a depressão e monitorar o curso da terapia [27, 28]. Estudos de imagem e eletrofisiológicos apóiam a importância da interação entre as redes de atenção e padrão como um marcador do curso da doença [29, 30]. Em um estudo recente, nosso grupo colaborou em um estudo de uma nova técnica simples de EEG, que usando medidas repetidas de EEG atencional simples foi capaz de prever a resposta ao tratamento em um grupo heterogêneo de pacientes adultos deprimidos [31]. Esses marcadores simples e seguros nunca foram estudados na depressão adolescente.

A presente pesquisa é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, controlado por EEG, de tratamento profundo com EMTr para tratar a depressão adolescente.

Objetivos da pesquisa e significância esperada:

1. Estudar a eficácia e a segurança da EMTr profunda no tratamento da depressão adolescente resistente aos tratamentos. Como não há estudos bem controlados de rTMS para tratar a depressão adolescente, a possibilidade de avaliar uma nova ferramenta terapêutica para esta doença grave e com risco de vida tem imenso valor clínico. Uma vez que esta técnica é baseada em entendimentos neurocientíficos em evolução, ela é promissora para o avanço de nossa compreensão da depressão adolescente.
2. Avaliar uma potencial medida pragmática de EEG para prever e monitorar o resultado terapêutico. Uma vez que o efeito da rTMS profunda no cérebro em desenvolvimento do adolescente deprimido tem potencial para terapia e efeitos colaterais, a previsão precoce do efeito é crucial. O potencial de ter biomarcadores para complementar as avaliações clínicas e subjetivas é de suma importância para personalizar e monitorar objetivamente a terapia para tratar a depressão do adolescente.

Métodos:

Sujeitos: Cinquenta e dois adolescentes (idade: 14-18 anos) que sofrem de depressão resistente ao tratamento serão recrutados no "Centro de saúde mental Shalvata" na enfermaria e ambulatório. O cálculo do tamanho da amostra foi baseado no tamanho do efeito de 0,78 encontrado no estudo de depressão em adultos[5]. O Shalvata Mental Health Center atende a uma grande área de abrangência, e os investigadores têm experiência em recrutar pacientes adolescentes deprimidos para estudos de rTMS [20, 21, 33]. A participação será baseada nos seguintes critérios:

Dispositivos:

Deep TMS Brainsway's H coil e Deep TMS são registrados em Israel para uso clínico no tratamento da depressão em adultos. Nosso centro ganhou anos de experiência em estudos com este sistema [5, 16, 32, 37]. Os tratamentos profundos com TMS serão realizados por um técnico (treinado e aprovado pelo fabricante) que permanecerá na sala de tratamento durante todo o procedimento. Além disso, um médico estará disponível de plantão nas dependências do hospital.

No início do julgamento, o limiar motor individual (MT) será medido colocando a bobina designada acima da área da mão do córtex motor. Os pacientes receberão estímulos sobre o córtex pré-frontal, 6 cm anteriores ao 'ponto quente' para estimulação das políticas abdutoras curtas na área da mão. Cada tratamento de TMS profundo será conduzido da seguinte forma: Antes de iniciar cada tratamento, os pacientes serão instruídos a inserir tampões de ouvido para diminuir qualquer possível efeito adverso na audição. Duas vezes por semana, o MT será medido pela entrega de estímulos únicos ao córtex motor. O MT é medido aumentando gradualmente a intensidade. Isso é feito usando o modo de pulso único e aplicando um pulso a cada 5 segundos, ou seja, 0,2 Hertz. A atividade elétrica no abdutor curto do polegar é então registrada usando eletrodos de superfície. Limiar é definido como a menor intensidade de estimulação capaz de produzir potenciais evocados motores de pelo menos 50µV em 5 de 10 tentativas. Após a definição do limiar motor, a mesma intensidade será utilizada nos tratamentos seguintes até o próximo exame de limiar. A bobina será posicionada 6 cm anterior ao ponto quente (de acordo com o julgamento clínico do médico responsável, o ponto de referência pode se mover 5 cm anterior ao ponto quente) e uma sessão dTMS será realizada em 100% do limiar motor, por segurança, os investigadores reduziram o limite de 120% usado com adultos deprimidos.

Durante o período experimental de tratamento, todos os indivíduos receberão a seguinte dose de TMS: 18 Hz, a 100% RMT, trem de pulso de 2 segundos, intervalo entre treinos de 20 segundos, 80 trens, para um total de 57.600 pulsos durante o curso de tratamento completo. No grupo placebo, será usado um procedimento simulado de última geração - a bobina é programada para produzir o ruído e a sensação local, mas sem ativação [38].

MindWave da NeuroSky LTD Este é um sistema de EEG simples e aprovado, que nos permite produzir off-line com a tecnologia da Brain marc um valioso marcador relacionado à atenção[39]. A gravação será realizada por um técnico treinado e não traz nenhum perigo e inconveniência mínima. A gravação é feita com e sem um gatilho acústico excêntrico, para ter tanto o estado de repouso quanto gravações relacionadas a eventos. A avaliação leva aproximadamente 5 minutos. Os dados são transportados como sinais anônimos para uma nuvem segura. Nosso grupo teve uma experiência frutífera no trabalho com esse sistema em pacientes deprimidos[31].

Avaliação cognitiva:

Bateria neuropsicológica computadorizada (Penn CNP) Ao estudar tratamentos inovadores para a depressão adolescente, as avaliações cognitivas e afetivas são extremamente importantes. A depressão tem efeitos de estado e traço nas habilidades cognitivas, incluindo atenção e memória de trabalho [40, 41]. Uma vez que o possível efeito na memória é uma preocupação central com o uso da terapia eletroconvulsiva considerada por alguns, o protótipo das técnicas de estimulação cerebral que monitoram as funções cognitivas, especialmente em um estudo de estimulação cerebral adolescente (TMS), é crucial [42, 43]. A bateria neuropsicológica computadorizada baseada na web (Penn CNP) do Laboratório de Comportamento Cerebral da Universidade da Pensilvânia oferece uma variedade de sondagens do funcionamento neuropsicológico humano (www. penncnp.med.upenn.edu). Ele foi projetado para medição neuropsicológica dos principais domínios cognitivos. O PennCNP nos concedeu permissão para usar a bateria WenCNP após a garantia de que nosso estudo é realizado em instituições de pesquisa com apoio do IRB, sob a direção de professores ou alunos de pesquisa credenciados. O WebCNP é administrado por meio de ícones clicáveis ​​em computadores desktop ou laptop, em uma ordem fixa. Uma rotina Applescript® é usada para coletar IDs de participantes e informações demográficas básicas e para apresentar os testes em uma ordem prescrita. O administrador do teste lê as instruções para cada teste e observa enquanto o participante realiza os testes. É necessário administrar os testes de maneira padrão, promovendo o desempenho ideal sem ajudar o participante. O administrador do teste fornece um código de status e comentários sobre a validade dos dados coletados. Os resultados são carregados em um repositório de dados usando um script automatizado e pontuados usando um programa escrito na linguagem de programação Python. Para cada domínio, a precisão (número de respostas corretas) e a velocidade (tempo de resposta para respostas corretas) são computadas. A conclusão completa da bateria leva aproximadamente 1 hora. Cada teste começa com um módulo de prática, para garantir a compreensão das instruções. As tarefas na bateria incluem o seguinte: Motor Praxis Test, The Penn Face Memory Test, Short Visual Object Learning Test, Short Penn continuous performance task (CPT), Short Letter N-Back Task, Penn Facial Memory Test-Delayed, Memory Short Teste de Aprendizagem de Objetos Visuais - Atraso, Reconhecimento de Emoção de Penn Faces 40, Teste de Exclusão Condicional de Penn, Teste de Memória de Palavras de Penn, Tarefa de Discriminação de Emoção de Penn, Tarefa de Tapping Computadorizada de Penn Curta, Teste de Análise de Matriz de Penn, Discriminação de Idade Facial de Penn, Linha de Penn Curta Variável Teste de Orientação (34).

Questionários Clínicos:

A avaliação do desenvolvimento e bem-estar (DAWBA). É uma entrevista estruturada comumente usada com o objetivo de melhorar a confiabilidade do diagnóstico [34].

CGI - Impressão Clínica Global: CGI é uma ferramenta comumente usada para avaliar a gravidade da depressão do paciente. Ele usa 7 níveis, variando de normal a gravemente doente[36]. É importante observar que este é um curso, mas uma medida extremamente relevante, usada em alguns dos estudos mais influentes sobre o tratamento da depressão em adolescentes[3].

Escala de avaliação da depressão infantil (CDRS) É uma avaliação estruturada bem validada da depressão adolescente, usando questões relevantes para essa faixa etária[35].

Inventário Rápido de Sintomatologia Depressiva (QIDS-SR). Este é um autorrelato comumente usado no estudo e monitoramento da depressão em diferentes faixas etárias [44].

Questionário de ideação suicida (SIQ). Esta ferramenta de avaliação demonstrou confiabilidade e validade na avaliação e monitoramento da gravidade da ideação suicida[45].

A tela para ansiedade infantil e distúrbios emocionais relacionados (SCARED). Este é um questionário breve e bem estabelecido que ajuda a avaliar a ansiedade, medida altamente relevante em adolescentes deprimidos[46].

Design experimental:

Após uma breve apresentação e triagem, os pacientes elegíveis e seus responsáveis ​​serão convidados a preencher o processo de consentimento informado.

Visita 1-avaliação pré-tratamento:

Incluirá uma avaliação física e psiquiátrica completada com a entrevista DAWBA[34], o CDRS[35] para avaliar a gravidade da depressão, o questionário de ideação suicida (SIQ)[45] e o CGI[36]. Os pacientes preencherão um questionário demográfico, QIDS [44], a triagem para ansiedade infantil e distúrbios emocionais relacionados SCARED [46]. Além disso, os pacientes passarão por uma avaliação cognitiva usando a Penn Web-Based Computerized Neurocognitive Battery (WebCNP) [47]. Nesta visita será realizada a primeira avaliação EEG[31].

Após a visita de pré-tratamento, os pacientes serão randomizados cegamente para o procedimento ativo ou simulado.

Visita 2-21 Na visita 2, o limite de tratamento será determinado. Nas próximas 4 semanas, os pacientes terão uma sessão de tratamento diário (simulado ou ativo) em cada dia útil (5 dias por semana). Antes e depois de cada tratamento, os pacientes serão questionados sobre sua condição geral, humor, pensamentos suicidas e efeitos colaterais do tratamento. Antes de cada dia de terapia, um monitoramento EEG será realizado.

Nas visitas 2, 7, 12, 17 e 21 (a primeira visita de cada semana e a última sessão), os pacientes completarão a avaliação clínica usando os questionários detalhados na tela e repetirão a avaliação do EEG após a terapia.

Visitas de acompanhamento, visitas 22-24:

Após uma semana (consulta 22), um mês (consulta 23) e dois meses (consulta 24), os pacientes repetirão a avaliação mais detalhada como nas visitas semanais. Na visita 22 será repetida a avaliação cognitiva feita na tela.

Duração do estudo A taxa de inscrição prevista é de 2-3 por mês. Portanto, aproximadamente 20 meses serão necessários para inscrever 52 indivíduos. A duração do protocolo para cada sujeito é de 4 semanas, seguidas de 8 semanas para as 2 visitas de acompanhamento; portanto, espera-se que a duração total do estudo, incluindo processamento de dados, seja de aproximadamente 24 meses. Após uma consulta ética, foi decidido que os pacientes que estavam no grupo sham, ao final do cegamento, poderão receber terapia ativa.

Monitoramento dos Sujeitos e Critérios para Retirada Durante todo o estudo, os sujeitos estarão sob monitoramento direto do investigador principal. Qualquer efeito adverso ou perturbação subjetiva será imediatamente registrado e respondido. Se os sujeitos não forem cooperativos, eles podem ser retirados pelos investigadores. Sujeitos ou pais que desejem retirar-se a qualquer momento poderão fazê-lo sem prejuízo. Indivíduos cuja condição está se deteriorando, conforme expresso por um aumento de 15% ou mais nos questionários clínicos durante o período do estudo, sem gatilho emocional conhecido (como uma família ou crise romântica) descontinuarão a terapia.

O sujeito que completou 16 tratamentos ou mais, dentro de 6 semanas, será considerado como um sujeito que completou a trilha do estudo.