주요 우울증을 앓고 있는 청소년 환자에 대한 H1-Coil TMS- 이중 맹검 위약 대조 연구의 평가

청소년 우울증은 청소년의 5-8%에 영향을 미치는 심각한 장애입니다. 이것은 청소년 자살의 주요 위험 요소이며 이 연령대에서 가장 흔한 3가지 사망 원인 중 하나입니다. 그것은 약물 남용 및 행동 문제와 같은 가혹한 동반 질환의 무거운 부담을 안고 있습니다[1, 2].

중등도 또는 중증 질환의 1차 치료에는 정신 요법과 함께 플루옥세틴과 같은 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 사용한 약물 요법이 포함됩니다. 그러나 환자의 30% 이상이 병용 중재 치료에도 불구하고 관해(증상이 거의 없거나 전혀 없는 상태로 정의됨)에 도달하지 못했습니다[3]. 청소년의 경우 2차 치료로 인지 행동 요법(CBT)과 결합된 다른 SSRI로 전환하는 것이 유용할 수 있다는 증거가 있습니다[4]. 치료의 세 번째 줄이 무엇인지에 대한 증거는 없습니다. 질병의 경과에 대한 조기 개입은 중대한 장기 후유증으로부터 보호할 것으로 기대되지만[9], 청소년 우울증 치료에 있어서 우리의 치료 도구는 극히 제한적입니다[10].

치료 저항성 청소년 우울증을 치료하기 위해 증거 기반 개입을 발전시킬 필요가 있습니다.

좌배측 전두엽 피질(DLPC)의 저활동성은 우울증의 뇌 영상에서 중요한 발견입니다[11]. 반복적 경두개 자기 자극(rTMS)은 빠르게 진동하는 전류로부터 반복적인 박동성 자기장을 생성하는 자기 코일을 두피에 배치하여 뇌에 반복적인 전류를 유도하는 치료 절차입니다. 고주파 rTMS는 영향을 받는 뇌 영역 및 네트워크를 활성화합니다. 이것은 우울증에서 왼쪽 DLPC에 대한 고주파수 rTMS의 항우울제 효과의 제안된 메커니즘입니다[12]. 맞춤형 코일 기술의 최근 발전으로 더 깊은 변연계 구조의 자극을 지원하는 H 코일이 개발되었습니다[13]. 성인 우울증의 안전성과 효능에 대한 축적된 지식으로 인해 맞춤형 rTMS와 "깊은" H 코일 TMS가 모두 임상(연구뿐만 아니라) 용도로 승인되었습니다(FDA 및 이스라엘 보건부)[12, 14-16]. . 성인 우울증을 치료하기 위한 H1 코일의 대규모 다기관 연구에서 최소한의 부작용이 있었고 0.78의 큰 효과 크기가 보고되어 이 치료 방식의 가능성을 강화했습니다[5].

뇌 자극, 특히 TMS 분야는 신경 가소성의 개념, 반복 자극이 더 오래 지속되는 신경 변화를 일으키는 능력을 기반으로 합니다. 이와 관련하여 청소년기의 발달하는 뇌는 그러한 변화를 위한 기회의 기간입니다[17, 18] 현재까지 보고서에서 청소년 치료에 있어 rTMS의 안전성을 뒷받침하지만 우울증을 앓고 있는 청소년을 치료하기 위한 rTMS에 대한 무작위 위약 대조 연구는 없습니다. 최근에 120% 운동 역치에서 깊은 rTMS로 치료받은 청소년에서 자기 제한적 경련에 대한 보고가 있어 현장에서 잘 구조화된 연구의 필요성이 강화되었습니다[23].

바이오마커를 연구하는 것은 신경과학적 이해를 청소년 우울증의 임상 실습으로 번역할 수 있는 가능성을 가지고 있습니다[24]. 바이오마커가 유용하기 위해서는 병태생리학적 과정을 반영하기 위해 차별적이어야 합니다(예: 반응자와 비반응자 사이). 이것은 우울증을 연구하고 치료 과정을 모니터링하기 위해 뇌파 검사(EEG) 소견을 사용하는 것에 대한 관심이 진화하고 있음을 설명합니다[27, 28]. 이미징 및 전기생리학적 연구는 질병 경과의 마커로서 주의 및 기본 네트워크 사이의 상호 작용의 중요성을 뒷받침합니다[29, 30]. 최근 연구에서 우리 그룹은 반복적인 단순 주의 EEG 측정을 사용하여 이질적인 성인 우울증 환자 그룹의 치료 반응을 예측할 수 있는 새로운 단순 EEG 기술 연구에 협력했습니다[31]. 이러한 안전하고 단순한 마커는 청소년 우울증에서 연구된 적이 없습니다.

본 연구는 청소년 우울증을 치료하기 위한 심층 rTMS 치료에 대한 무작위 이중 맹검 위약 제어 EEG 모니터링 연구입니다.

연구 목표 및 예상 의의:

1. 치료 저항성 청소년 우울증을 치료하기 위한 심층 rTMS의 효능 및 안전성을 연구합니다. 청소년기 우울증을 치료하기 위한 rTMS에 대한 잘 통제된 연구가 없기 때문에 생명을 위협하는 이 심각한 질병에 대한 새로운 치료 도구를 평가할 수 있는 가능성은 엄청난 임상적 가치가 있습니다. 이 기술은 진화하는 신경과학적 이해를 기반으로 하기 때문에 청소년 우울증에 대한 이해를 발전시킬 가능성이 있습니다.
2. 잠재적인 실용적인 EEG 측정을 평가하여 치료 결과를 예측하고 모니터링합니다. 우울한 청소년의 뇌 발달에 대한 깊은 rTMS의 효과는 치료와 부작용 모두에 대한 가능성이 있기 때문에 효과의 조기 예측이 중요합니다. 임상적 및 주관적 평가를 보완하기 위한 바이오마커의 가능성은 청소년 우울증을 치료하기 위한 치료를 개인화하고 객관적으로 모니터링하는 데 가장 중요합니다.

행동 양식:

피험자: 치료 저항성 우울증을 앓고 있는 52명의 청소년(14-18세)이 환자 병동 및 외래 시설의 "샬바타 정신 건강 센터"에서 모집됩니다. 표본 크기 계산은 성인 우울증 연구[5]에서 발견된 0.78의 효과 크기를 기반으로 했습니다. Shalvata Mental Health Center는 넓은 집수 지역에 서비스를 제공하며 조사관은 우울증 청소년 환자를 rTMS 연구에 모집한 경험이 있습니다[20, 21, 33]. 참여는 다음 기준에 따라 이루어집니다.

장치:

Deep TMS Brainsway의 H 코일과 deep TMS는 성인의 우울증 치료를 위한 임상 용도로 이스라엘에 등록되어 있습니다. 우리 센터는 이 시스템[5, 16, 32, 37] 연구에서 수년간의 경험을 쌓았습니다. Deep TMS 치료는 전체 절차 동안 치료실에 남아 있을 기술자(제조업체에서 교육 및 승인)에 의해 수행됩니다. 또한 의사는 병원 부지 내에서 당직 대기 중일 것입니다.

시험 시작 시 모터 피질의 손 영역 위에 할당된 코일을 배치하여 개별 운동 역치(MT)를 측정합니다. 환자는 손 영역에서 단미외전근의 자극을 위해 '핫스팟' 전방 6cm 전두엽 피질에 자극을 받게 됩니다. 각 심층 TMS 치료는 다음과 같이 진행됩니다. 각 치료를 시작하기 전에 환자는 청력에 대한 부작용을 줄이기 위해 귀마개를 삽입하도록 지시받습니다. 일주일에 두 번 운동 피질에 단일 자극을 전달하여 MT를 측정합니다. MT는 점차 강도를 높여 측정합니다. 이는 단일 펄스 모드를 사용하고 5초마다 하나의 펄스, 즉 0.2Hz를 적용하여 수행됩니다. 그런 다음 단무지 외전근의 전기적 활동을 표면 전극을 사용하여 기록합니다. 임계값은 10번의 시도 중 5번에서 최소 50µV의 모터 유발 전위를 생성할 수 있는 가장 낮은 자극 강도로 정의됩니다. 운동 임계값을 정의한 후 다음 임계값 검사까지 다음 치료에 동일한 강도가 사용됩니다. 코일은 핫스팟 전방 6cm(담당 의사의 임상적 판단에 따라, 기준점은 핫스팟 전방 5cm 이동할 수 있음)에 위치하고 dTMS 세션은 모터 임계값의 100%에서 수행됩니다. 안전을 위해 조사관은 성인 우울증 피험자에게 사용되는 120% 임계값을 낮췄습니다.

치료 시험 기간 동안 모든 피험자는 전체 치료 과정에 걸쳐 총 57,600회의 펄스에 대해 18Hz, 100% RMT, 2초 펄스 트레인, 20초 인터트레인 간격, 80회 TMS 투여량을 받게 됩니다. 플라시보 그룹에서는 최신 가짜 절차가 사용됩니다. 코일은 소음과 국소 감각을 생성하도록 프로그램되지만 활성화는 없습니다[38].

NeuroSky LTD의 MindWave 이것은 간단하고 승인된 EEG 시스템으로, 주의력과 관련된 귀중한 마커인 Brain marc의 기술로 오프라인에서 생산할 수 있습니다[39]. 녹음은 숙련된 기술자가 수행하며 위험하지 않고 불편을 최소화합니다. 녹음은 휴식 상태와 이벤트 관련 녹음을 모두 갖기 위해 어쿠스틱 홀수 볼 트리거를 사용하거나 사용하지 않고 수행됩니다. 평가에는 약 5분이 소요됩니다. 데이터는 익명의 신호로 안전한 클라우드로 전송됩니다. 우리 그룹은 우울증 환자를 대상으로 이 시스템을 사용한 유익한 경험을 가지고 있습니다[31].

인지 평가:

Computerized Neuropsychological Battery (Penn CNP) 청소년 우울증에 대한 혁신적인 치료법을 연구할 때 인지 및 정서적 평가는 매우 중요합니다. 우울증은 주의력과 작업 기억력을 포함한 인지 능력에 상태 및 특성 영향을 미칩니다[40, 41]. 기억에 대한 가능한 영향은 특히 청소년 뇌 자극(TMS) 연구에서 인지 기능을 모니터링하는 뇌 자극 기술의 프로토타입이 중요하다고 생각하는 전기 충격 요법의 사용과 관련된 핵심 관심사이기 때문에[42, 43]. 펜실베이니아 대학교 뇌 행동 연구소의 웹 기반 컴퓨터 신경 심리학 배터리(Penn CNP)는 인간의 신경 심리학 기능에 대한 다양한 프로브를 제공합니다(www. penncnp.med.upenn.edu). 주요 인지 영역의 신경심리학적 측정을 위해 설계되었습니다. PennCNP는 공인 연구 교수진 또는 학생의 지시에 따라 IRB 지원을 받는 연구 기관에서 우리 연구가 개최된다는 것을 확인한 후 WenCNP 배터리를 사용할 수 있는 권한을 부여했습니다. WebCNP는 데스크톱 또는 랩톱 컴퓨터에서 고정된 순서로 클릭 가능한 아이콘을 사용하여 관리됩니다. Applescript® 루틴은 참가자 ID 및 기본 인구 통계 정보를 수집하고 규정된 순서대로 테스트를 제시하는 데 사용됩니다. 테스트 관리자는 각 테스트에 대한 지침을 읽고 참가자가 테스트를 수행하는 것을 관찰합니다. 참가자를 돕지 않고 최적의 성능을 촉진하는 표준 방식으로 테스트를 관리해야 합니다. 테스트 관리자는 수집된 데이터의 유효성에 대한 상태 코드 및 설명을 제공합니다. 결과는 자동화된 스크립트를 사용하여 데이터 저장소에 업로드되고 Python 프로그래밍 언어로 작성된 프로그램을 사용하여 점수가 매겨집니다. 각 도메인에 대해 정확도(정답 수)와 속도(정답에 대한 응답 시간)가 계산됩니다. 전체 배터리 완료에는 약 1시간이 걸립니다. 각 테스트는 지침의 이해를 보장하기 위해 연습 모듈로 시작합니다. 배터리의 작업에는 다음이 포함됩니다. 운동 실증 테스트, 펜 얼굴 기억력 테스트, 짧은 시각 개체 학습 테스트, 짧은 펜 연속 수행 작업(CPT), 짧은 편지 N-백 작업, 펜 얼굴 기억력 테스트-지연됨, 메모리 부족 시각적 개체 학습 테스트 - 지연, 펜 감정 인식 얼굴 40, 펜 조건부 제외 테스트, 펜 단어 기억 테스트, 펜 감정 차별 작업, 짧은 펜 전산화 태핑 작업, 펜 매트릭스 분석 테스트, 펜 얼굴 연령 차별, 가변 짧은 펜 라인 오리엔테이션 테스트(34).

임상 질문지:

개발 및 웰빙 평가(DAWBA). 진단 신뢰도를 향상시키기 위해 일반적으로 사용되는 구조화 인터뷰입니다[34].

CGI - Clinical Global Impression: CGI는 환자 우울증의 중증도를 평가하기 위해 일반적으로 사용되는 도구입니다. 정상에서 중증까지 7단계를 사용합니다[36]. 이것은 과정이지만 청소년 우울증 치료에 대한 가장 영향력 있는 일부 연구에서 사용되는 매우 적절한 측정이라는 점에 유의하는 것이 중요합니다[3].

아동 우울증 평가 척도(CDRS)는 이 연령 그룹과 관련된 질문을 사용하여 청소년 우울증에 대한 잘 검증된 구조화된 평가입니다[35].

우울 증상의 빠른 목록(QIDS-SR). 이것은 다양한 연령대의 우울증을 연구하고 모니터링하는 데 일반적으로 사용되는 자기 보고입니다[44].

자살 생각 설문지(SIQ). 이 평가 도구는 자살 생각의 심각도를 평가하고 모니터링하는 데 있어 신뢰성과 타당성을 보여주었습니다[45].

아동 불안 및 관련 정서 장애에 대한 선별검사(SCARED). 이것은 우울한 청소년의 관련성이 높은 척도인 불안을 평가하는 데 도움이 되는 간단하고 잘 확립된 설문지[46]입니다.

실험적 설계:

간략한 프레젠테이션과 스크리닝 자격이 있는 환자와 보호자는 정보에 입각한 동의 절차를 완료하도록 초대됩니다.

방문 1-전처리 평가:

DAWBA[34] 인터뷰, 우울증 심각도를 평가하기 위한 CDRS[35], 자살 관념 설문지(SIQ)[45] 및 CGI[36]로 완료되는 신체적 및 정신적 평가가 포함됩니다. 환자는 인구통계학적 설문지인 QIDS[44], 아동 불안 및 관련 정서 장애 SCARED[46]에 대한 선별 검사를 완료합니다. 또한 환자는 Penn Web-Based Computerized Neurocognitive Battery(WebCNP)[47]를 사용하여 인지 평가를 받게 됩니다. 이 방문에서 첫 번째 EEG 평가가 수행됩니다[31].

치료 전 방문 후 환자는 능동 또는 가짜 절차에 맹목적으로 무작위 배정됩니다.

방문 2-21 방문 2에서 치료 임계값이 결정됩니다. 다음 4주 동안 환자는 각 근무일(주 5일)에 일일 치료(가짜 또는 능동) 세션을 갖습니다. 각 치료 전후에 환자는 일반적인 상태, 기분, 자살 생각 및 치료로 인한 부작용에 대해 질문을 받습니다. 각 치료일 전에 EEG 모니터링이 수행됩니다.

방문 2, 7, 12, 17 및 21(매주 첫 번째 방문 및 마지막 세션)에서 환자는 화면에 설명된 설문지를 사용하여 임상 평가를 완료하고 치료 후 EEG 평가를 반복합니다.

후속 방문, 방문 22-24:

일주일(방문 22), 한 달(방문 23) 및 두 달(방문 24) 후 환자는 주간 방문에서와 같이 더 자세한 평가를 반복합니다. 방문 22에서 화면에서 수행된 인지 평가가 반복됩니다.

학습 기간 예상 등록률은 한 달에 2-3명입니다. 따라서 52명의 피험자를 등록하는 데 약 20개월이 소요됩니다. 각 피험자에 대한 프로토콜 기간은 4주이고, 2회의 후속 방문에 대해 8주가 뒤따릅니다. 따라서 데이터 처리를 포함한 총 연구 기간은 약 24개월이 될 것으로 예상됩니다. 윤리적 상담 후 가짜 그룹에 속했던 환자는 눈가림이 끝나면 능동적 치료를 받을 수 있도록 결정되었습니다.

피험자 모니터링 및 철회 기준 전체 연구 동안 피험자는 주임 연구원의 직접 모니터링을 받게 됩니다. 부작용이나 주관적인 방해는 즉시 기록되고 대응됩니다. 피험자가 협조적이지 않으면 조사관이 철회할 수 있습니다. 언제든지 철회를 원하는 피험자 또는 부모는 편견 없이 그렇게 할 수 있습니다. 알려진 정서적 유발 요인(예: 가족 또는 낭만적 위기) 없이 연구 기간 동안 임상 설문지에서 15% 이상 증가로 표현된 바와 같이 상태가 악화되는 피험자는 치료를 중단합니다.

6주 이내에 16회 이상의 치료를 완료한 대상자는 연구 추적을 완료한 대상자로 간주됩니다.