Evaluatie van de H1-Coil TMS-dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij adolescente patiënten die lijden aan ernstige depressie

Depressie bij adolescenten is een ernstige aandoening die 5-8% van de adolescenten treft. Het is een belangrijke risicofactor voor zelfmoord bij adolescenten - een van de 3 meest voorkomende doodsoorzaken in deze leeftijdsgroep. Het brengt een zware last met zich mee van ernstige comorbiditeiten zoals middelenmisbruik en gedragsproblemen [1, 2].

De eerstelijnsbehandeling van matige of ernstige ziekte omvat farmacotherapie met serotonineheropnameremmers (SSRI's) zoals fluoxetine, in combinatie met psychotherapie. Meer dan 30% van de patiënten bereikt echter geen remissie (gedefinieerd als minimale of geen symptomen) ondanks behandeling met een gecombineerde interventie [3]. Bij adolescenten zijn er aanwijzingen dat als tweede lijn overstappen op een andere SSRI in combinatie met cognitieve gedragstherapie (CBT) nuttig kan zijn [4]. Er is geen bewijs voor wat de derde lijn in therapie zou moeten zijn. Verwacht wordt dat vroege interventie in het verloop van een ziekte bescherming biedt tegen de ernstige gevolgen op de lange termijn[9], maar bij de behandeling van depressie bij adolescenten zijn onze therapeutische hulpmiddelen uiterst beperkt[10].

Er is een noodzaak om onze evidence-based interventies te bevorderen om therapieresistente adolescente depressie te behandelen.

Hypoactiviteit in de linker dorsolaterale prefrontale cortex (DLPC) is een sleutelbevinding in hersenbeeldvorming van depressie [11]. Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) is een therapeutische procedure waarbij een magnetische spoel die terugkerende pulserende magnetische velden genereert uit een snel oscillerende elektrische stroom, op de hoofdhuid wordt geplaatst om terugkerende elektrische stromen in de hersenen te induceren. Hoogfrequente rTMS veroorzaakt activering van de getroffen hersengebieden en netwerken. Dit is het voorgestelde mechanisme van het antidepressieve effect van hoogfrequente rTMS op de linker DLPC bij depressie[12]. Recente ontwikkelingen in de op maat gemaakte spoeltechnologie hebben geleid tot de ontwikkeling van H-spoelen die de stimulatie van diepere, limbische structuren ondersteunen[13]. Vanwege de toenemende kennis over veiligheid en werkzaamheid bij depressie bij volwassenen zijn zowel de aangepaste rTMS als de "deep" H-coil TMS goedgekeurd (FDA en het Israëlische ministerie van gezondheid), voor klinisch (niet alleen onderzoek) gebruik [12, 14-16] . In een groot multicenter onderzoek naar de H1-spiraal voor de behandeling van depressie bij volwassenen waren er minimale bijwerkingen en werd een grote effectgrootte van 0,78 gerapporteerd, wat de belofte van deze therapievorm versterkte [5].

Het gebied van hersenstimulatie en in het bijzonder TMS is gebaseerd op het concept van neuroplasticiteit, het vermogen van herhaalde stimulaties om een ​​neuronale verandering van langere duur te veroorzaken. In dit opzicht is het ontwikkelende brein van adolescenten een periode van gelegenheid voor dergelijke veranderingen [17, 18] Tot op heden zijn er geen gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken naar rTMS voor de behandeling van adolescenten die aan depressie lijden, hoewel rapporten de veiligheid van rTMS bij de behandeling van adolescenten ondersteunen. Onlangs was er een melding van een zelfbeperkende convulsie bij een adolescent die werd behandeld met diepe rTMS bij een motordrempel van 120%, wat de noodzaak van goed gestructureerde veldonderzoeken versterkte[23].

Het bestuderen van biomarkers houdt de belofte in voor het vertalen van neurowetenschappelijke inzichten naar de klinische praktijk van depressie bij adolescenten [24]. Om bruikbaar te zijn, moet een biomarker discriminerend zijn (bijvoorbeeld tussen responder versus niet-responder), om een ​​pathofysiologisch proces te weerspiegelen, maar last and not least is het belangrijk dat het toegankelijk is voor gebruik[25, 26]. Dit verklaart de groeiende belangstelling voor het gebruik van bevindingen van elektro-encefalografie (EEG) om depressie te bestuderen en het verloop van de therapie te volgen [27, 28]. Beeldvormende en elektrofysiologische studies ondersteunen het belang van de wisselwerking tussen de aandachts- en standaardnetwerken als marker van het ziekteverloop [29, 30]. In een recent onderzoek heeft onze groep meegewerkt aan een onderzoek naar een nieuwe eenvoudige EEG-techniek, die door herhaalde eenvoudige aandachts-EEG-metingen in staat was om de behandelingsrespons te voorspellen in een heterogene groep volwassen depressieve patiënten[31]. Deze veilige en eenvoudige markers zijn nooit onderzocht bij depressieve adolescenten.

Het huidige onderzoek is een gerandomiseerde dubbelblinde, placebo-gecontroleerde EEG-gecontroleerde studie van diepe rTMS-behandeling om depressie bij adolescenten te behandelen.

Onderzoeksdoelen en verwachte betekenis:

1. Onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van diepe rTMS voor de behandeling van therapieresistente depressie bij adolescenten. Aangezien er geen goed gecontroleerde onderzoeken zijn naar rTMS om depressie bij adolescenten te behandelen, heeft de mogelijkheid om een ​​nieuw therapeutisch hulpmiddel voor deze ernstige, levensbedreigende ziekte te evalueren, een enorme klinische waarde. Aangezien deze techniek is gebaseerd op zich ontwikkelende neurowetenschappelijke inzichten, is het veelbelovend voor het bevorderen van ons begrip van depressie bij adolescenten.
2. Een mogelijke pragmatische EEG-maatstaf evalueren om de therapeutische uitkomst te voorspellen en te monitoren. Aangezien het effect van diepe rTMS op de zich ontwikkelende hersenen van de depressieve adolescent een potentieel heeft voor zowel therapie als bijwerkingen, is een vroege voorspelling van het effect van cruciaal belang. Het potentieel van het hebben van biomarkers als aanvulling op klinische en subjectieve evaluaties is van het allergrootste belang voor het personaliseren en objectief monitoren van therapie om depressie bij adolescenten te behandelen.

methoden:

Onderwerpen: Tweeënvijftig adolescenten (leeftijd: 14-18 jaar) die lijden aan therapieresistente depressie zullen worden gerekruteerd uit "Shalvata geestelijke gezondheidscentrum" op de patiëntenafdeling en poliklinieken. De berekening van de steekproefomvang was gebaseerd op de effectgrootte van 0,78 die werd gevonden in het onderzoek naar depressie bij volwassenen[5]. Het Shalvata Mental Health Centre bedient een groot verzorgingsgebied en de onderzoekers hebben ervaring met het rekruteren van depressieve adolescente patiënten voor rTMS-onderzoeken [20, 21, 33]. Deelname is gebaseerd op de volgende criteria:

Apparaten:

Deep TMS De H-coil van Brainsway en deep TMS zijn in Israël geregistreerd voor klinisch gebruik voor de behandeling van depressie bij volwassenen. Ons centrum heeft jarenlange ervaring opgedaan in studies met dit systeem[5, 16, 32, 37]. Diepe TMS-behandelingen worden uitgevoerd door een technicus (opgeleid en goedgekeurd door de fabrikant) die gedurende de gehele procedure in de behandelkamer blijft. Daarnaast zal er op het ziekenhuisterrein een arts van wacht beschikbaar zijn.

Aan het begin van de proef wordt de individuele motordrempel (MT) gemeten door de toegewezen spoel boven het handgebied van de motorcortex te plaatsen. Patiënten zullen stimulaties krijgen over de prefrontale cortex, 6 cm anterieur van de 'hot spot' voor stimulatie van de abductorpolicy brevis in het handgebied. Elke diepe TMS-behandeling wordt als volgt uitgevoerd: Voordat met elke behandeling wordt begonnen, krijgen patiënten de instructie om oordopjes in te doen om mogelijke nadelige effecten op het gehoor te verminderen. Twee keer per week wordt de MT gemeten door enkele stimulaties aan de motorische cortex af te geven. De MT wordt gemeten door de intensiteit geleidelijk te verhogen. Dit wordt gedaan door de enkele pulsmodus te gebruiken en elke 5 seconden een puls toe te dienen, d.w.z. 0,2 Hertz. De elektrische activiteit in de abductor pollicis brevis wordt vervolgens geregistreerd met behulp van oppervlakte-elektroden. Drempel wordt gedefinieerd als de laagste stimulatie-intensiteit die in 5 van de 10 proeven in staat is om motor-evoked potentials van ten minste 50 µV te produceren. Na het definiëren van de motorische drempel zal dezelfde intensiteit worden gebruikt in volgende behandelingen tot het volgende drempelonderzoek. De spoel wordt 6 cm anterieur van de hotspot geplaatst (volgens klinisch oordeel van de behandelende arts kan het referentiepunt 5 cm anterieur van de hotspot worden geplaatst) en er wordt een dTMS-sessie uitgevoerd op 100% van de motordrempel, voor de veiligheid verlaagden de onderzoekers de drempel van 120% die wordt gebruikt bij volwassen depressieve proefpersonen.

Tijdens de proefperiode van de behandeling krijgen alle proefpersonen de volgende dosis TMS: 18 Hz, bij 100% RMT, pulstrein van 2 seconden, interval van 20 seconden tussen treinen, 80 treinen, voor een totaal van 57.600 pulsen gedurende de volledige behandelingskuur. In de placebogroep zal een state-of-the-art sham-procedure worden gebruikt: de spoel is geprogrammeerd om het geluid en de lokale sensatie te produceren, maar zonder activering [38].

MindWave van NeuroSky LTD Dit is een eenvoudig en goedgekeurd EEG-systeem, dat ons in staat stelt om off-line met de technologie van Brain Marc een waardevolle marker met betrekking tot aandacht te produceren[39]. De opname wordt uitgevoerd door een getrainde technicus en brengt geen gevaar en minimale overlast met zich mee. Opname wordt gedaan met en zonder een akoestische excentrieke trigger, om zowel rusttoestand- als gebeurtenisgerelateerde opnames te hebben. De evaluatie duurt ongeveer 5 minuten. De gegevens worden als anonieme signalen naar een beveiligde cloud getransporteerd. Onze groep heeft vruchtbare ervaring opgedaan met het werken met dit systeem bij depressieve patiënten[31].

Cognitieve beoordeling:

Computerized Neuropsychological Battery (Penn CNP) Bij het bestuderen van innovatieve behandelingen voor depressie bij adolescenten zijn cognitieve en affectieve beoordelingen uiterst belangrijk. Depressie heeft toestands- en eigenschapseffecten op cognitieve vaardigheden, waaronder aandacht en werkgeheugen [40, 41]. Aangezien het mogelijke effect op het geheugen een centrale zorg is bij het gebruik van elektroconvulsietherapie, wordt door sommigen beschouwd als het prototype van hersenstimulatietechnieken, waarbij het monitoren van cognitieve functies, vooral in een onderzoek naar hersenstimulatie bij adolescenten (TMS), cruciaal is [42, 43]. De webgebaseerde Computerized Neuropsychological Battery (Penn CNP) van het Brain Behavior Laboratory van de University of Pennsylvania biedt een reeks sondes van het menselijk neuropsychologisch functioneren (www. penncnp.med.upenn.edu). Het is ontworpen voor neuropsychologische metingen van belangrijke cognitieve domeinen. PennCNP heeft ons toestemming verleend om de WenCNP-batterij te gebruiken na de verzekering dat onze studie wordt gehouden in onderzoeksinstellingen met IRB-ondersteuning, onder leiding van geaccrediteerde onderzoeksfaculteitsleden of studenten. De WebCNP wordt beheerd met behulp van aanklikbare pictogrammen op desktop- of laptopcomputers, in een vaste volgorde. Er wordt een Applescript®-routine gebruikt om deelnemer-ID's en demografische basisinformatie te verzamelen en om de tests in een voorgeschreven volgorde te presenteren. De testbeheerder leest instructies voor elke test en observeert terwijl de deelnemer de tests uitvoert. Het uitvoeren van de tests op een standaardmanier die optimale prestaties bevordert zonder de deelnemer te helpen, is vereist. De testbeheerder geeft een statuscode en opmerkingen over de geldigheid van verzamelde gegevens. De resultaten worden geüpload naar een datarepository met behulp van een geautomatiseerd script en gescoord met behulp van een programma dat is geschreven in de programmeertaal Python. Voor elk domein worden nauwkeurigheid (aantal juiste antwoorden) en snelheid (responstijd voor juiste antwoorden) berekend. Het volledig opladen van de batterij duurt ongeveer 1 uur. Elke test begint met een oefenmodule, om er zeker van te zijn dat u de instructies goed begrijpt. De taken in de batterij omvatten het volgende: Motor Praxis Test, The Penn Face Memory Test, Short Visual Object Learning Test, Short Penn continuous performance task (CPT), Short Letter N-Back Task, Penn Facial Memory Test- Delayed, Memory Short Visual Object Learning Test - Vertraging, Penn Emotion Recognition Faces 40, The Penn Conditional Exclusion Test, The Penn Word Memory Test, Penn Emotion Discrimination Task, Short Penn Computerized Tapping Task, Penn Matrix Analysis Test, Penn Facial Leeftijdsdiscriminatie, Variable Short Penn Line Oriëntatietest (34).

Klinische vragenlijsten:

Het ontwikkelings- en welzijnsassessment (DAWBA). Is een veelgebruikt gestructureerd interview bedoeld om de diagnostische betrouwbaarheid te verbeteren [34].

CGI - Clinical Global Impression: CGI is een veelgebruikt hulpmiddel om de ernst van de depressie van de patiënt te beoordelen. Het gebruikt 7 niveaus, variërend van normaal tot ernstig ziek[36]. Het is belangrijk op te merken dat dit een natuurlijk maar uiterst relevant meetinstrument is dat wordt gebruikt in enkele van de meest invloedrijke onderzoeken naar de behandeling van depressie bij adolescenten[3].

Child Depression Rating Scale (CDRS) Is een goed gevalideerde, gestructureerde beoordeling van depressie bij adolescenten, waarbij gebruik wordt gemaakt van vragen die relevant zijn voor deze leeftijdsgroep[35].

Snelle inventarisatie van depressieve symptomen (QIDS-SR). Dit is een zelfrapportage die vaak wordt gebruikt bij het bestuderen en monitoren van depressie in verschillende leeftijdsgroepen[44].

Vragenlijst over zelfmoordgedachten (SIQ). Dit evaluatie-instrument is betrouwbaar en valide gebleken bij het beoordelen en monitoren van de ernst van suïcidale gedachten[45].

Het scherm voor kinderangst en gerelateerde emotionele stoornissen (SCARED). Dit is een korte en gevestigde vragenlijst die helpt bij het evalueren van angst, een zeer relevante maatregel bij depressieve adolescenten[46].

Experimenteel ontwerp:

Na een korte presentatie en screening worden in aanmerking komende patiënten en hun voogden uitgenodigd om het geïnformeerde toestemmingsproces te voltooien.

Bezoek 1-voorbehandeling evaluatie:

Zal een fysieke en psychiatrische evaluatie bevatten, aangevuld met het DAWBA[34]-interview, de CDRS[35] om de ernst van depressie te evalueren, de vragenlijst over zelfmoordgedachten (SIQ)[45] en de CGI[36]. Patiënten vullen een demografische vragenlijst in, QIDS [44], het scherm voor kinderangst en gerelateerde emotionele stoornissen SCARED[46]. Bovendien ondergaan patiënten een cognitieve evaluatie met behulp van de Penn Web-Based Computerized Neurocognitive Battery (WebCNP)[47]. Tijdens dit bezoek zal de eerste EEG-evaluatie worden uitgevoerd[31].

Na het voorbehandelingsbezoek worden patiënten blind gerandomiseerd naar actieve of schijnprocedure.

Bezoek 2-21 Bij bezoek 2 wordt de behandelingsdrempel bepaald. Gedurende de volgende 4 weken krijgen patiënten op elke werkdag (5 dagen per week) een dagelijkse behandelingssessie (sham of actief). Voor en na elke behandeling wordt patiënten gevraagd naar hun algemene toestand, stemming, zelfmoordgedachten en bijwerkingen van de behandeling. Voor elke therapiedag wordt een EEG-monitoring uitgevoerd.

Bij bezoeken 2, 7, 12, 17 en 21 (het eerste bezoek van elke week en de laatste sessie) vullen patiënten de klinische evaluatie in met behulp van de vragenlijsten die op het scherm worden weergegeven, en herhalen ze de EEG-beoordeling na de therapie.

Vervolgbezoeken, bezoeken 22-24:

Na een week (bezoek 22), een maand (bezoek 23) en twee maanden (bezoek 24) herhalen patiënten de meer gedetailleerde evaluatie zoals bij de wekelijkse bezoeken. Bij bezoek 22 wordt de cognitieve evaluatie uitgevoerd in het scherm herhaald.

Studieduur Het verwachte inschrijvingspercentage is 2-3 per maand. Daarom zijn er ongeveer 20 maanden nodig om 52 proefpersonen in te schrijven. De protocolduur voor elke proefpersoon is 4 weken, gevolgd door 8 weken voor de 2 vervolgbezoeken; daarom wordt verwacht dat de totale duur van het onderzoek inclusief gegevensverwerking ongeveer 24 maanden zal zijn. Na ethisch overleg is besloten dat patiënten die in de schijngroep zaten, aan het einde van de blindering actieve therapie mogen krijgen.

Monitoring van proefpersonen en criteria voor terugtrekking Gedurende het gehele onderzoek staan ​​de proefpersonen onder direct toezicht van de hoofdonderzoeker. Elk nadelig effect of subjectieve verstoring wordt onmiddellijk geregistreerd en beantwoord. Als proefpersonen niet meewerken, kunnen ze door de onderzoekers worden ingetrokken. Onderwerpen of ouders die zich op elk moment willen terugtrekken, kunnen dit zonder vooroordelen doen. Proefpersonen van wie de toestand verslechtert, zoals uitgedrukt door een stijging van 15% of meer in de klinische vragenlijsten tijdens de onderzoeksperiode zonder bekende emotionele trigger (zoals een familie- of romantische crisis), zullen de therapie staken.

Proefpersoon die binnen 6 weken 16 behandelingen of meer heeft voltooid, wordt beschouwd als een proefpersoon die het studietraject heeft voltooid.