Utvärdering av H1-spiral TMS - dubbelblind placebokontrollerad studie hos ungdomar som lider av allvarlig depression

Ungdomsdepression är en allvarlig störning som drabbar 5-8 % av ungdomarna. Det är en stor riskfaktor för ungdomars självmord - en av de tre vanligaste dödsorsakerna i denna åldersgrupp. Det bär med sig en tung börda av svåra komorbiditeter som missbruk och beteendeproblem[1, 2].

Den första linjens behandling av måttlig eller svår sjukdom inkluderar farmakoterapi med serotoninåterupptagshämmare (SSRI) såsom fluoxetin, i kombination med psykoterapi. Mer än 30 % av patienterna uppnår dock inte remission (definierat som minimala eller inga symtom) trots behandling med en kombinerad intervention [3]. Hos ungdomar finns det vissa bevis för att som en andra linje kan byte till ett annat SSRI kombinerat med kognitiv beteendeterapi (KBT) vara användbart [4]. Det finns inga bevis för vad som borde vara den tredje linjen i terapin. Tidig intervention under en sjukdomsförlopp förväntas skydda mot allvarliga långvariga följdsjukdomar[9], men vid behandling av depression hos ungdomar är våra terapeutiska verktyg extremt begränsade[10].

Det finns ett behov av att främja våra evidensbaserade interventioner för att behandla behandlingar som är resistenta mot ungdomsdepression.

Hypoaktivitet i den vänstra dorsolaterala prefrontala cortex (DLPC) är ett nyckelfynd vid hjärnavbildning av depression[11]. Repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) är en terapeutisk procedur där en magnetisk spole som genererar återkommande pulserande magnetfält från en snabbt oscillerande elektrisk ström placeras i hårbotten för att inducera återkommande elektriska strömmar i hjärnan. Högfrekvent rTMS orsakar aktivering av de drabbade hjärnregionerna och nätverken. Detta är den föreslagna mekanismen för den antidepressiva effekten av högfrekvent rTMS till vänster DLPC vid depression[12]. De senaste framstegen inom anpassad spoleteknologi ledde till utvecklingen av H-spolar som stödjer stimulering av djupare, limbiska strukturer[13]. På grund av den ackumulerande kunskapen om säkerhet och effekt vid depression hos vuxna är både den anpassade rTMS och den "djupa" H-spolen TMS godkända (FDA och det israeliska hälsoministeriet) för klinisk (inte bara forskning) användning [12, 14-16] . I en stor multicenterstudie av H1-spiralen för att behandla depression hos vuxna fanns det minimala biverkningar och en stor effektstorlek på 0,78 rapporterades, vilket stärkte löftet om detta behandlingssätt [5].

Området hjärnstimulering och specifikt TMS är baserat på konceptet neuroplasticitet, förmågan hos upprepade stimulationer att orsaka en längre varaktig neuronal förändring. I detta avseende är den ungas utvecklande hjärnan en period av möjlighet till sådana förändringar[17, 18] Hittills finns det inga randomiserade placebokontrollerade studier på rTMS för att behandla ungdomar som lider av depression, även om rapporter stöder säkerheten hos rTMS vid behandling av ungdomar. Nyligen kom en rapport om en självbegränsad kramper hos en tonåring som behandlades med djup rTMS vid 120 % motorisk tröskel, vilket stärkte nödvändigheten av välstrukturerade studier inom området[23].

Att studera biomarkörer har ett löfte om att översätta neurovetenskapliga förståelser till den kliniska praktiken av ungdomsdepression[24]. För att vara användbar måste en biomarkör vara diskriminerande (mellan responder vs non responder till exempel), för att spegla en patofysiologisk process, men sist och inte minst är det viktigt att den är tillgänglig för användning[25, 26]. Detta förklarar det växande intresset för att använda elektroencefalografi (EEG) fynd för att studera depression och övervaka behandlingsförloppet [27, 28]. Imaging och elektrofysiologiska studier stödjer vikten av samspelet mellan uppmärksamhets- och standardnätverken som en markör för sjukdomsförloppet [29, 30]. I en nyligen genomförd studie samarbetade vår grupp i en studie av en ny enkel EEG-teknik, som genom att använda upprepade enkla uppmärksamhets-EEG-mått kunde förutsäga behandlingssvar i en heterogen grupp av vuxna deprimerade patienter[31]. Dessa säkra och enkla markörer studerades aldrig vid depression hos ungdomar.

Den aktuella forskningen är en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad EEG-övervakad studie av djup rTMS-behandling för att behandla ungdomsdepression.

Forskningsmål och förväntad betydelse:

1. Att studera effektiviteten och säkerheten av djup rTMS för att behandla behandlingar som är resistenta mot ungdomars depression. Eftersom det inte finns några välkontrollerade studier av rTMS för att behandla ungdomsdepression, har möjligheten att utvärdera ett nytt terapeutiskt verktyg för denna allvarliga, livshotande sjukdom ett enormt kliniskt värde. Eftersom denna teknik är baserad på utvecklande neurovetenskapliga förståelser, har den ett löfte om att främja vår förståelse av ungdomsdepression.
2. Att utvärdera ett potentiellt pragmatiskt EEG-mått för att förutsäga och övervaka terapeutiskt resultat. Eftersom effekten av djup rTMS på den utvecklande hjärnan hos den deprimerade tonåringen har potential för både terapi och biverkningar, är tidig förutsägelse av effekten avgörande. Potentialen med att ha biomarkörer för att komplettera kliniska och subjektiva utvärderingar är av största vikt för att anpassa, objektivt övervaka terapi för att behandla ungdomsdepression.

Metoder:

Ämnen: Femtiotvå ungdomar (ålder: 14-18 år) som lider av behandlingsresistent depression kommer att rekryteras från "Shalvata mentalvårdscenter" på patientavdelning och öppenvårdsavdelningar. Beräkningen av provstorleken baserades på effektstorleken 0,78 som hittades i studien av depression hos vuxna[5]. Shalvata Mental Health Center betjänar ett stort upptagningsområde och utredarna har erfarenhet av att rekrytera deprimerade tonårspatienter till rTMS-studier [20, 21, 33]. Deltagande kommer att baseras på följande kriterier:

Enheter:

Deep TMS Brainsways H-spiral och djup TMS är registrerade i Israel för klinisk användning för att behandla depression hos vuxna. Vårt center har fått många års erfarenhet av studier med detta system[5, 16, 32, 37]. Djupa TMS-behandlingar kommer att utföras av en tekniker (utbildad och godkänd av tillverkaren) som kommer att finnas kvar i behandlingsrummet under hela proceduren. Dessutom kommer en läkare att finnas tillgänglig på jourområdet på sjukhusområdet.

I början av försöket kommer den individuella motortröskeln (MT) att mätas genom att placera den tilldelade spolen ovanför handområdet på motorbarken. Patienterna kommer att få stimulanser över den prefrontala cortex, 6 cm anterior till "hot spot" för stimulering av abductor policys brevis i handområdet. Varje djup TMS-behandling kommer att utföras enligt följande: Innan varje behandling påbörjas kommer patienterna att instrueras att sätta in öronproppar för att minska eventuella negativa effekter på hörseln. Två gånger i veckan kommer MT att mätas genom att leverera enstaka stimulanser till den motoriska cortex. MT mäts genom att gradvis öka intensiteten. Detta görs genom att använda enkelpulsläget och applicera en puls var 5:e sekund, dvs 0,2 Hertz. Den elektriska aktiviteten i abductor pollicis brevis registreras sedan med användning av ytelektroder. Tröskeln definieras som den lägsta stimuleringsintensiteten som kan producera motorisk framkallade potentialer på minst 50 µV i 5 av 10 försök. Efter att ha definierat motortröskeln kommer samma intensitet att användas i följande behandlingar fram till nästa tröskelundersökning. Spolen kommer att placeras 6 cm framför den heta punkten (enligt klinisk bedömning av den ansvariga läkaren, referenspunkten kan flytta sig 5 anterior till den heta punkten) och en dTMS-session kommer att utföras vid 100 % av den motoriska tröskeln, För säkerhets skull sänkte utredarna tröskeln på 120 % som användes för vuxna deprimerade försökspersoner.

Under behandlingsförsöksperioden kommer alla försökspersoner att få följande dos av TMS: 18 Hz, vid 100 % RMT, 2 sek pulståg, 20 sekunders mellantågintervall, 80 tåg, för totalt 57 600 pulser över hela behandlingsförloppet. I placebogruppen kommer en toppmodern skenprocedur att användas - spolen är programmerad att producera brus och lokal känsla men utan aktivering[38].

MindWave från NeuroSky LTD Detta är ett enkelt och godkänt EEG-system som gör det möjligt för oss att producera en värdefull markör relaterad till uppmärksamhet off-line med tekniken för Brain marc.[39] Inspelningen kommer att utföras av en utbildad tekniker och medför ingen fara och minimal olägenhet. Inspelning görs med och utan en akustisk udda trigger, för att få både viloläge och händelserelaterade inspelningar. Utvärderingen tar cirka 5 minuter. Datan transporteras som anonyma signaler till ett säkert moln. Vår grupp har haft fruktbar erfarenhet av att arbeta med detta system med deprimerade patienter[31].

Kognitiv bedömning:

Datoriserat neuropsykologiskt batteri (Penn CNP) Vid studier av innovativa behandlingar för ungdomsdepression är kognitiva och affektiva bedömningar extremt viktiga. Depression har tillstånds- och drageffekter på kognitiva förmågor inklusive uppmärksamhet och arbetsminne[40, 41]. Eftersom möjlig effekt på minnet är ett centralt bekymmer med användningen av elektrokonvulsiv terapi som av vissa anses vara prototypen av hjärnstimuleringstekniker som övervakar kognitiva funktioner, särskilt i en studie med hjärnstimulering hos ungdomar (TMS) är avgörande [42, 43]. Det webbaserade Computerized Neuropsychological Battery (Penn CNP) i Brain Behavior Laboratory vid University of Pennsylvania erbjuder en rad prober för mänsklig neuropsykologisk funktion (www. penncnp.med.upenn.edu). Den designades för neuropsykologisk mätning av viktiga kognitiva domäner. PennCNP har gett oss tillstånd att använda WenCNP-batteriet efter försäkran om att vår studie hålls i forskningsinstitutioner med IRB-stöd, under ledning av ackrediterade forskningsfakultetsmedlemmar eller studenter. WebCNP administreras med klickbara ikoner på stationära eller bärbara datorer, i en fast ordning. En Applescript®-rutin används för att samla in deltagar-ID och grundläggande demografisk information och för att presentera testerna i föreskriven ordning. Testadministratören läser instruktionerna för varje test och observerar när deltagaren utför testerna. Det krävs att testerna administreras på ett standardmässigt sätt som främjar optimal prestanda utan att hjälpa deltagaren. Testadministratören tillhandahåller en statuskod och kommentarer angående giltigheten av insamlad data. Resultaten laddas upp till ett datalager med hjälp av ett automatiserat skript och poängsätts med hjälp av ett program skrivet i programmeringsspråket Python. För varje domän beräknas noggrannhet (antal korrekta svar) och hastighet (svarstid för korrekta svar). Fullständigt batteri tar cirka 1 timme. Varje test börjar med en övningsmodul för att säkerställa förståelse av instruktionerna. Uppgifterna i batteriet inkluderar följande: Motor Praxis Test, The Penn Face Memory Test, Short Visual Object Learning Test, Short Penn continuous performance task (CPT), Short Letter N-Back Task, Penn Facial Memory Test- Delayed, Memory Short Visual Object Learning Test - Delay, Penn Emotion Recognition Faces 40, The Penn Conditional Exclusion Test, The Penn Word Memory Test, Penn Emotion Discrimination Task, Short Penn Computerized Tapping Task, Penn Matrix Analysis Test, Penn Facial Age Diskriminering, Variable Short Penn Line Orienteringstest (34).

Kliniska frågeformulär:

Utvecklings- och välmåendebedömningen (DAWBA). Är en vanlig strukturerad intervju avsedd att förbättra diagnostisk tillförlitlighet [34].

CGI - Clinical Global Impression: CGI är ett vanligt använt verktyg för att bedöma svårighetsgraden av patientens depression. Den använder 7 nivåer, från normal till svårt sjuk[36]. Det är viktigt att notera att detta är en kurs men extremt relevant mått som används i några av de mest inflytelserika studierna om behandling av ungdomsdepression[3].

Child Depression Rating scale (CDRS) Är en väl validerad strukturerad bedömning av ungdomars depression, med hjälp av frågor som är relevanta för denna åldersgrupp[35].

Snabbinventering av depressiv symtomatologi (QIDS-SR). Detta är självrapportering som vanligtvis används för att studera och övervaka depression i olika åldersgrupper[44].

Enkät om självmordstankar (SIQ). Detta utvärderingsverktyg har visat tillförlitlighet och giltighet vid bedömning och övervakning av svårighetsgraden av självmordstankar[45].

Skärmen för barnångest och relaterade känslomässiga störningar (SCARED). Detta är ett kortfattat och väletablerat frågeformulär som hjälper till att utvärdera ångest, mycket relevant mått på deprimerade ungdomar[46].

Experimentell design:

Efter en kort presentation och screening kommer kvalificerade patienter och deras vårdnadshavare att uppmanas att slutföra processen för informerat samtycke.

Besök 1-förbehandlingsutvärdering:

Kommer att inkludera en fysisk och psykiatrisk utvärdering avslutad med DAWBA[34]-intervjun, CDRS[35] för att utvärdera svårighetsgraden av depression, frågeformuläret för självmordstankar (SIQ)[45] och CGI[36]. Patienterna kommer att fylla i ett demografiskt frågeformulär, QIDS [44], skärmen för barnångest och relaterade känslomässiga störningar SCARED[46]. Dessutom kommer patienter att gå igenom en kognitiv utvärdering med Penn Web-Based Computerized Neurocognitive Battery (WebCNP)[47]. Vid detta besök kommer den första EEG-utvärderingen att utföras[31].

Efter förbehandlingsbesöket kommer patienter blint randomiseras till aktiv eller skenprocedur.

Besök 2-21 Vid besök 2 behandlingströskel kommer att fastställas. Under de kommande 4 veckorna kommer patienterna att ha en daglig behandlingssession (sken eller aktiv) varje arbetsdag (5 dagar i veckan). Före och efter varje behandling kommer patienter att tillfrågas om deras allmäntillstånd, humör, självmordstankar och biverkningar av behandlingen. Före varje behandlingsdag kommer en EEG-övervakning att utföras.

Vid besök 2, 7, 12, 17 och 21 (första besöket varje vecka och den sista sessionen) kommer patienterna att slutföra den kliniska utvärderingen med hjälp av frågeformulären som beskrivs på skärmen, och upprepa EEG-bedömningen efter behandlingen.

Uppföljningsbesök, besök 22-24:

Efter en vecka (besök 22), en månad (besök 23) och två månader (besök 24) kommer patienterna att upprepa den mer detaljerade utvärderingen som vid de veckovisa besöken. Vid besök 22 kommer den kognitiva utvärderingen som gjorts på skärmen att upprepas.

Studietid Den förväntade inskrivningsgraden är 2-3 per månad. Därför kommer cirka 20 månader att krävas för att registrera 52 ämnen. Protokollets varaktighet för varje individ är 4 veckor, följt av 8 veckor för de 2 uppföljningsbesöken; därför förväntas den totala studietiden inklusive databehandling vara cirka 24 månader. Efter en etisk konsultation har det bestämts att patienter som befann sig i skengruppen i slutet av blindningen ska kunna få aktiv terapi.

Övervakning av försökspersoner och kriterier för tillbakadragande Under hela studien kommer försökspersonerna att stå under direkt övervakning av huvudutredaren. Alla negativa effekter eller subjektiva störningar kommer omedelbart att registreras och bemötas. Om försökspersonerna inte är samarbetsvilliga kan de dras tillbaka av utredarna. Försökspersoner eller föräldrar som vill dra sig ur när som helst skulle kunna göra det utan fördomar. Patienter vars tillstånd försämras, vilket uttrycks av en ökning på 15 % eller mer i de kliniska frågeformulären under studieperioden utan någon känd känslomässig trigger (som en familje- eller romantisk kris) kommer att avbryta behandlingen.

Ämne som genomfört 16 behandlingar eller mer inom 6 veckor kommer att betraktas som en försöksperson som fullföljt studievägen.