Evaluación del estudio doble ciego controlado con placebo H1-Coil TMS en pacientes adolescentes que sufren de depresión mayor

La depresión adolescente es un trastorno grave que afecta al 5-8% de los adolescentes. Es un factor de riesgo importante para el suicidio adolescente, una de las 3 razones más comunes de muerte en este grupo de edad. Lleva consigo una pesada carga de comorbilidades severas como el abuso de sustancias y problemas de conducta [1, 2].

El tratamiento de primera línea de la enfermedad moderada o grave incluye farmacoterapia con inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) como la fluoxetina, en combinación con psicoterapia. Sin embargo, más del 30% de los pacientes no logran la remisión (definida como mínima o sin síntomas) a pesar del tratamiento con una intervención combinada [3]. En los adolescentes, existe cierta evidencia de que, como segunda línea, puede ser útil cambiar a otro ISRS combinado con terapia cognitiva conductual (TCC) [4]. No hay evidencia de lo que debería ser la tercera línea en la terapia. Se espera que la intervención temprana en el curso de una enfermedad proteja de las graves secuelas a largo plazo[9], pero en el tratamiento de la depresión adolescente nuestras herramientas terapéuticas son extremadamente limitadas[10].

Existe la necesidad de avanzar en nuestras intervenciones basadas en la evidencia para tratar la depresión adolescente resistente a los tratamientos.

La hipoactividad en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (DLPC) es un hallazgo clave en las imágenes cerebrales de la depresión [11]. La estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) es un procedimiento terapéutico en el que se coloca en el cuero cabelludo una bobina magnética que genera campos magnéticos pulsátiles recurrentes a partir de una corriente eléctrica que oscila rápidamente, para inducir corrientes eléctricas recurrentes en el cerebro. La rTMS de alta frecuencia provoca la activación de las regiones y redes cerebrales afectadas. Este es el mecanismo sugerido del efecto antidepresivo de la rTMS de alta frecuencia en el DLPC izquierdo en la depresión [12]. Los avances recientes en la tecnología de bobinas personalizadas llevaron al desarrollo de bobinas H que respaldan la estimulación de estructuras límbicas más profundas[13]. Debido a la acumulación de conocimientos sobre la seguridad y la eficacia en la depresión adulta, tanto la rTMS personalizada como la TMS "profunda" de bobina H están aprobadas (FDA y el ministerio de salud de Israel), para uso clínico (no solo para investigación) [12, 14-16] . En un gran estudio multicéntrico de la bobina H1 para tratar la depresión en adultos, hubo efectos secundarios mínimos y se informó un gran tamaño del efecto de 0,78, lo que fortalece la promesa de este modo de terapia [5].

El campo de la estimulación cerebral y en concreto de la TMS se basa en el concepto de neuroplasticidad, la capacidad de las estimulaciones repetidas para provocar un cambio neuronal más duradero. En este sentido, el cerebro en desarrollo del adolescente es un período de oportunidad para tales cambios[17, 18]. Hasta la fecha, no existen estudios aleatorizados controlados con placebo sobre la rTMS para tratar a los adolescentes que sufren de depresión, aunque los informes respaldan la seguridad de la rTMS en el tratamiento de los adolescentes. Recientemente, hubo un informe de una convulsión autolimitada en un adolescente tratado con rTMS profunda al 120% del umbral motor, lo que fortalece la necesidad de estudios bien estructurados en el campo [23].

El estudio de biomarcadores promete traducir los conocimientos neurocientíficos a la práctica clínica de la depresión adolescente[24]. Para ser útil, un biomarcador debe ser discriminativo (entre respondedores y no respondedores, por ejemplo), para reflejar un proceso fisiopatológico, pero por último y no menos importante, es importante que sea accesible para su uso [25, 26]. Esto explica el creciente interés en utilizar los hallazgos de la electroencefalografía (EEG) para estudiar la depresión y monitorear el curso de la terapia [27, 28]. Los estudios de imagen y electrofisiológicos respaldan la importancia de la interacción entre las redes atencional y predeterminada como marcador del curso de la enfermedad [29, 30]. En un estudio reciente, nuestro grupo colaboró ​​en un estudio de una nueva técnica de EEG simple, que mediante el uso de medidas de EEG atencionales simples repetidas fue capaz de predecir la respuesta al tratamiento en un grupo heterogéneo de pacientes adultos deprimidos [31]. Estos marcadores seguros y simples nunca se estudiaron en la depresión adolescente.

La presente investigación es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y monitoreado por EEG del tratamiento con rTMS profunda para tratar la depresión adolescente.

Objetivos de la investigación y significado esperado:

1. Estudiar la eficacia y seguridad de la rTMS profunda para tratar la depresión adolescente resistente a los tratamientos. Dado que no existen estudios bien controlados de rTMS para tratar la depresión adolescente, la posibilidad de evaluar una nueva herramienta terapéutica para esta enfermedad grave y potencialmente mortal tiene un valor clínico inmenso. Dado que esta técnica se basa en la comprensión neurocientífica en evolución, es prometedora para avanzar en nuestra comprensión de la depresión adolescente.
2. Evaluar una posible medida pragmática de EEG para predecir y monitorear el resultado terapéutico. Dado que el efecto de la rTMS profunda en el cerebro en desarrollo del adolescente deprimido tiene potencial tanto para la terapia como para los efectos secundarios, la predicción temprana del efecto es crucial. El potencial de tener biomarcadores para complementar las evaluaciones clínicas y subjetivas es de suma importancia para personalizar y monitorear objetivamente la terapia para tratar la depresión adolescente.

Métodos:

Sujetos: Cincuenta y dos adolescentes (edad: 14-18 años) que sufren de depresión resistente al tratamiento serán reclutados del "Centro de salud mental Shalvata" en la sala de pacientes y en las instalaciones para pacientes ambulatorios. El cálculo del tamaño de la muestra se basó en el tamaño del efecto de 0,78 encontrado en el estudio de depresión en adultos [5]. El Centro de Salud Mental Shalvata atiende a una gran área de captación, y los investigadores tienen experiencia en el reclutamiento de pacientes adolescentes deprimidos para estudios de rTMS [20, 21, 33]. La participación se basará en los siguientes criterios:

Dispositivos:

Deep TMS H coil de Brainsway y deep TMS están registrados en Israel para uso clínico para tratar la depresión en adultos. Nuestro centro cuenta con años de experiencia en estudios con este sistema[5, 16, 32, 37]. Los tratamientos de TMS profunda serán realizados por un técnico (entrenado y aprobado por el fabricante) que permanecerá en la sala de tratamiento durante todo el procedimiento. Además, un médico estará disponible de guardia dentro de los terrenos del hospital.

Al comienzo de la prueba, se medirá el umbral motor individual (MT) colocando la bobina asignada sobre el área de la mano de la corteza motora. Los pacientes recibirán estímulos sobre la corteza prefrontal, 6 cm por delante del "punto caliente" para la estimulación de las políticas abductoras breves en el área de la mano. Cada tratamiento TMS profundo se llevará a cabo de la siguiente manera: antes de comenzar cada tratamiento, se indicará a los pacientes que se coloquen tapones para los oídos para disminuir cualquier posible efecto adverso en la audición. Dos veces por semana, la MT se medirá mediante la administración de estímulos únicos a la corteza motora. La MT se mide aumentando gradualmente la intensidad. Esto se hace utilizando el modo de pulso único y aplicando un pulso cada 5 segundos, es decir, 0,2 Hertz. A continuación, se registra la actividad eléctrica en el abductor pollicis brevis utilizando electrodos de superficie. El umbral se define como la intensidad más baja de estimulación capaz de producir potenciales evocados motores de al menos 50 µV en 5 de 10 ensayos. Después de definir el umbral motor, se utilizará la misma intensidad en los siguientes tratamientos hasta el próximo examen de umbral. La bobina se colocará 6 cm anterior al punto caliente (según criterio clínico del médico responsable, el punto de referencia podría moverse 5 cm anterior al punto caliente) y se realizará una sesión de dTMS al 100% del umbral motor, por seguridad, los investigadores redujeron el umbral del 120% utilizado con sujetos adultos deprimidos.

Durante el período de prueba del tratamiento, todos los sujetos recibirán la siguiente dosis de TMS: 18 Hz, al 100 % de RMT, tren de pulsos de 2 segundos, intervalo entre trenes de 20 segundos, 80 trenes, para un total de 57 600 pulsos durante el curso completo del tratamiento. En el grupo placebo se utilizará un procedimiento simulado de última generación: la bobina está programada para producir el ruido y la sensación local pero sin activación[38].

MindWave de NeuroSky LTD Este es un sistema de EEG simple y aprobado, que nos permite producir fuera de línea con la tecnología de Brain marc un marcador valioso relacionado con la atención[39]. La grabación será realizada por un técnico capacitado y no conlleva ningún peligro y las mínimas molestias. La grabación se realiza con y sin disparador acústico extraño, para tener grabaciones tanto en estado de reposo como relacionadas con eventos. La evaluación dura aproximadamente 5 minutos. Los datos se transportan como señales anónimas a una nube segura. Nuestro grupo ha tenido una fructífera experiencia trabajando con este sistema con pacientes deprimidos[31].

Evaluación cognitiva:

Batería neuropsicológica computarizada (Penn CNP) Al estudiar tratamientos innovadores para la depresión adolescente, las evaluaciones cognitivas y afectivas son extremadamente importantes. La depresión tiene efectos de estado y rasgo sobre las capacidades cognitivas, incluida la atención y la memoria de trabajo [40, 41]. Dado que el posible efecto sobre la memoria es una preocupación central con el uso de la terapia electroconvulsiva considerada por algunos, el prototipo de técnicas de estimulación cerebral que monitorean las funciones cognitivas, especialmente en un estudio de estimulación cerebral adolescente (TMS), es crucial [42, 43]. La Batería Neuropsicológica Computarizada basada en la web (Penn CNP) del Laboratorio de Comportamiento Cerebral de la Universidad de Pensilvania ofrece una gama de pruebas del funcionamiento neuropsicológico humano (www. penncnp.med.upenn.edu). Fue diseñado para la medición neuropsicológica de los principales dominios cognitivos. PennCNP nos ha otorgado permiso para usar la batería WenCNP después de asegurarnos de que nuestro estudio se lleva a cabo en instituciones de investigación con el apoyo del IRB, bajo la dirección de profesores o estudiantes de investigación acreditados. El WebCNP se administra utilizando iconos en los que se puede hacer clic en computadoras de escritorio o portátiles, en un orden fijo. Se utiliza una rutina Applescript® para recopilar las identificaciones de los participantes y la información demográfica básica y para presentar las pruebas en un orden prescrito. El administrador de la prueba lee las instrucciones para cada prueba y observa mientras el participante realiza las pruebas. Se requiere administrar las pruebas de manera estándar fomentando un rendimiento óptimo sin ayudar al participante. El administrador de la prueba proporciona un código de estado y comentarios sobre la validez de los datos recopilados. Los resultados se cargan en un depósito de datos mediante un script automatizado y se califican mediante un programa escrito en el lenguaje de programación Python. Para cada dominio, se calculan la precisión (número de respuestas correctas) y la velocidad (tiempo de respuesta para las respuestas correctas). Completar la batería completa toma aproximadamente 1 hora. Cada prueba comienza con un módulo de práctica, para asegurar la comprensión de las instrucciones. Las tareas en la batería incluyen lo siguiente: prueba de praxis motora, prueba de memoria facial de Penn, prueba corta de aprendizaje de objetos visuales, tarea de rendimiento continuo (CPT) corta de Penn, tarea corta de letra N-Back, prueba de memoria facial de Penn: retrasada, memoria corta Prueba de aprendizaje de objetos visuales - Retraso, Caras 40 de reconocimiento de emociones de Penn, Prueba de exclusión condicional de Penn, Prueba de memoria de palabras de Penn, Tarea de discriminación de emociones de Penn, Tarea corta de golpeteo computarizado de Penn, Prueba de análisis de matriz de Penn, Discriminación facial por edad de Penn, Línea corta variable de Penn Prueba de Orientación (34).

Cuestionarios Clínicos:

La evaluación del desarrollo y el bienestar (DAWBA). Es una entrevista estructurada de uso común destinada a mejorar la confiabilidad diagnóstica [34].

CGI - Impresión Clínica Global: CGI es una herramienta de uso común para evaluar la gravedad de la depresión del paciente. Utiliza 7 niveles, que van desde normal hasta gravemente enfermo[36]. Es importante tener en cuenta que esta es una medida obvia pero extremadamente relevante utilizada en algunos de los estudios más influyentes sobre el tratamiento de la depresión en adolescentes[3].

Escala de calificación de la depresión infantil (CDRS) Es una evaluación estructurada bien validada de la depresión adolescente, que utiliza preguntas relevantes para este grupo de edad[35].

Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva (QIDS-SR). Este es un autoinforme comúnmente utilizado en el estudio y seguimiento de la depresión en diferentes grupos de edad[44].

Cuestionario de ideación suicida (SIQ). Esta herramienta de evaluación ha demostrado confiabilidad y validez en la evaluación y seguimiento de la gravedad de la ideación suicida[45].

La pantalla de ansiedad infantil y trastornos emocionales relacionados (SCARED). Este es un cuestionario breve y bien establecido que ayuda a evaluar la ansiedad, medida de gran relevancia en adolescentes deprimidos[46].

Diseño experimental:

Después de una breve presentación y evaluación, se invitará a los pacientes elegibles y sus tutores a completar el proceso de consentimiento informado.

Visita 1-evaluación previa al tratamiento:

Incluirá una evaluación física y psiquiátrica completada con la entrevista DAWBA[34], el CDRS[35] para evaluar la gravedad de la depresión, el cuestionario de ideación suicida (SIQ)[45] y el CGI[36]. Los pacientes completarán un cuestionario demográfico, QIDS [44], la pantalla de ansiedad infantil y trastornos emocionales relacionados SCARED [46]. Además, los pacientes se someterán a una evaluación cognitiva utilizando la batería neurocognitiva computarizada basada en la web de Penn (WebCNP)[47]. En esta visita se realizará la primera evaluación EEG[31].

Después de la visita de pretratamiento, los pacientes serán aleatorizados ciegamente al procedimiento activo o simulado.

Visita 2-21 En la visita 2 se determinará el umbral de tratamiento. Durante las próximas 4 semanas, los pacientes tendrán una sesión de tratamiento diario (simulado o activo) cada día laboral (5 días a la semana). Antes y después de cada tratamiento, se preguntará a los pacientes sobre su estado general, estado de ánimo, pensamientos suicidas y efectos secundarios del tratamiento. Antes de cada día de terapia se realizará un seguimiento EEG.

En las visitas 2, 7, 12, 17 y 21 (la primera visita de cada semana y la última sesión), los pacientes completarán la evaluación clínica utilizando los cuestionarios detallados en la pantalla y repetirán la evaluación de EEG después de la terapia.

Visitas de seguimiento, visitas 22-24:

Después de una semana (visita 22), un mes (visita 23) y dos meses (visita 24) los pacientes repetirán la evaluación más detallada como en las visitas semanales. En la visita 22 se repetirá la evaluación cognitiva realizada en la pantalla.

Duración del estudio La tasa de inscripción anticipada es de 2-3 por mes. Por lo tanto, se requerirán aproximadamente 20 meses para matricular 52 sujetos. La duración del protocolo para cada sujeto es de 4 semanas, seguidas de 8 semanas para las 2 visitas de seguimiento; por lo tanto, se espera que la duración total del estudio, incluido el procesamiento de datos, sea de aproximadamente 24 meses. Después de una consulta ética, se decidió que los pacientes que estaban en el grupo simulado, al final del enmascaramiento, podrán recibir terapia activa.

Seguimiento de los Sujetos y Criterios de Retiro Durante todo el estudio, los sujetos estarán bajo el seguimiento directo del investigador principal. Cualquier efecto adverso o perturbación subjetiva será inmediatamente registrado y atendido. Si los sujetos no cooperan, los investigadores pueden retirarlos. Los sujetos o padres que deseen retirarse en cualquier momento podrán hacerlo sin perjuicio. Los sujetos cuya condición se esté deteriorando según lo expresado por un aumento del 15 % o más en los cuestionarios clínicos durante el período de estudio sin un desencadenante emocional conocido (como una crisis familiar o romántica) suspenderán la terapia.

El sujeto que completó 16 tratamientos o más, dentro de las 6 semanas, se considerará como un sujeto que completó el seguimiento del estudio.